胰腺癌是全球范圍內(nèi)死亡率最高的一種癌癥，其發(fā)生率高、生存期短的特點而被稱為 癌王 。胰腺癌是一種惡性程度極高的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病隱匿，早期診斷困難、進展快，發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)進入中晚期且大多已經(jīng)轉(zhuǎn)移，再加上對化療藥物很強的耐藥性和對放射療法不敏感導(dǎo)致治療效果非常差，總體5年生存率徘徊在5％左右。因此，開發(fā)有效的靶向藥物和能用于早期檢測的高靈敏度的生物標志物成為業(yè)內(nèi)科學(xué)家不懈努力的研究方向。

長期以來，多數(shù)研究都關(guān)注著腫瘤細胞本身的特性。經(jīng)典理論認為腫瘤是腫瘤細胞異常增殖形成的新生物。這一理論強調(diào)了腫瘤細胞本身的作用，而忽略了基質(zhì)微環(huán)境與腫瘤細胞之間的相互作用及其對腫瘤的影響，早在100多年以前，Stephen Paget提出了著名的 種子與土壤 的概念，腫瘤微環(huán)境就像是一個小的生態(tài)環(huán)境，由于其特殊的理化性質(zhì)及內(nèi)含各種生長因子、細胞趨化因子以及蛋白水解酶等成分，與腫瘤細胞生長增殖、侵襲、粘附、血管生成以及抗放射化療，促使惡性腫瘤產(chǎn)生有緊密聯(lián)系。因此，2011年著名腫瘤學(xué)者Hanahan和Weinberg教授發(fā)在《CELL》發(fā)表綜述，指出腫瘤微環(huán)境與腫瘤之間存在密切的聯(lián)系，且把腫瘤微環(huán)境作為癌癥的十大重要特征之一，暗示微環(huán)境具有潛在的腫瘤治療和診斷的開發(fā)潛力。

無獨有偶，4月17日南方科技大學(xué)田瑞軍教授與美國Salk研究所Tony Hunter院士合作在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《Nature》上發(fā)表了題為Targeting LIF-mediated paracrine interaction for pancreatic cancer therapy and monitoring的研究成果，報道了針對胰腺癌功能蛋白質(zhì)組學(xué)研究最新工作，研究者發(fā)現(xiàn)胰腺星狀細胞（PSCs）和胰腺癌細胞間的關(guān)鍵通訊因子---白血病抑制因子（Leukemia inhibitory factor, LIF），分析其調(diào)控胰腺癌發(fā)生發(fā)展機制，驗證其作為胰腺癌治療靶點和臨床診斷生物標志物的可行性。

研究者利用開發(fā)的腫瘤微環(huán)境細胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的整合蛋白質(zhì)組學(xué)策略，包括磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)、分泌蛋白質(zhì)組學(xué)以及IP-MS蛋白質(zhì)互作組學(xué)，發(fā)現(xiàn)了PSCs細胞分泌物能刺激PCCs中轉(zhuǎn)錄因子STATs磷酸化通路激活，通過分泌蛋白質(zhì)組學(xué)鑒定出PSCs分泌的LIF是調(diào)控胰腺癌細胞這一分子事件的最關(guān)鍵旁分泌細胞因子，通過IP-LC-MS技術(shù)鑒定到存在于胰腺癌細胞表面與STAT3的互作蛋白復(fù)合體LIF receptor 和GP130介導(dǎo)星狀細胞到癌細胞的細胞間信號傳導(dǎo)的分子機制。

LIF是知名的細胞因子，可以調(diào)節(jié)細胞分化，增殖等過程，那么作為細胞間的通訊因子如何調(diào)控胰腺癌細胞的生理進程？為了解決這個問題，研究者采用了兩種手段：

第一，建立胰腺癌KPC小鼠模型以及敲除LIF的受體LIFR的胰腺癌KPC小鼠模型，發(fā)現(xiàn)LIFR敲除后可以減緩胰腺癌的惡性發(fā)展從而顯著延長小鼠的存活時間，同時還發(fā)現(xiàn)阻斷LIFR信號傳導(dǎo)通路后可以增強化學(xué)藥物吉西他濱（Gem）的療效，同時還發(fā)現(xiàn)LIF主要作用在于促進腫瘤發(fā)展進程而不是起始階段起作用（下圖左）。 

第二，為了驗證LIF作為潛在治療靶點的可行性，使用LIF的單克隆抗體作為阻斷劑處理胰腺癌KPC小鼠模型，發(fā)現(xiàn)LIF阻斷劑一樣可以延長小鼠的存活時間，與化療藥物聯(lián)合效果更佳（下圖右）。而產(chǎn)生如此療效主要是LIF可以調(diào)節(jié)胰腺癌細胞的分化以及解除化療耐藥性癌細胞的狀態(tài)轉(zhuǎn)化。

臨床診斷標志物的評估

LIF作為促進腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵細胞間因子，研究者對LIF表達水平與臨床參數(shù)相關(guān)性進行評估，利用PRM靶向蛋白質(zhì)組學(xué)和ELISA技術(shù)相結(jié)合的方式，對臨床血液樣本和組織樣本進行定量分析，發(fā)現(xiàn)與其它實體瘤相比，LIF在胰腺癌組織中高表達，并且與腫瘤分化狀態(tài)、癌癥進程緊密相關(guān)，同時血液中LIF的變化水平與病人臨床治療結(jié)果高度一致，與CA19-9相比具有更好的指示效果，證明其作為胰腺癌生物標志物的臨床應(yīng)用潛力。

與其它細胞因子比較應(yīng)用價值

最后文章也討論了PCCs另一細胞因子-白介素6（IL6）在胰腺癌中的應(yīng)用價值。指出IL6雖然也能結(jié)合GP130來激活STAT3，但是在人血液樣本中含量低不易檢測，另外在健康和病人組區(qū)別不明顯，同時與臨床病理參數(shù)如生存期相關(guān)不強，相比之下LIF具有更好的應(yīng)用價值。

小結(jié)

研究者借助于生物質(zhì)譜與蛋白質(zhì)組學(xué) 高端技術(shù)平臺，開發(fā)了腫瘤微環(huán)境系統(tǒng)蛋白功能研究方法新策略，不僅揭示了LIF作為重要的旁分泌細胞因子在胰腺癌發(fā)展分子機制中的重要功能，而且通過動物模型和臨床數(shù)據(jù)表明其可能成為有效的治療靶標以及在胰腺癌臨床診斷中標志物的潛在應(yīng)用價值。更重要的是為更好地理解 種子與土壤 ，即腫瘤微環(huán)境的細胞通訊信號傳導(dǎo)分子機制提供新的策略和工具，再一次證明蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)（修飾組，分泌蛋白組，PRM）在精準醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用前景。