? ? ? ?2021年醫(yī)學(xué)科學(xué)部共發(fā)布6個(gè)重大項(xiàng)目指南，擬資助6個(gè)重大項(xiàng)目。項(xiàng)目申請(qǐng)的直接費(fèi)用預(yù)算不得超過(guò)1500萬(wàn)元/項(xiàng)。

“聽(tīng)力障礙的發(fā)病機(jī)制與干預(yù)策略”重大項(xiàng)目指南

　　遺傳、噪聲、藥物、老化等多種因素均可導(dǎo)致聽(tīng)力障礙。世界衛(wèi)生組織2020年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，全球聽(tīng)力障礙人數(shù)高達(dá)4.66億，占世界人口總數(shù)的5.3%。聽(tīng)力障礙是我國(guó)第二大致殘疾病，人數(shù)逾7千萬(wàn)，已造成社會(huì)健康的沉重負(fù)擔(dān)。雖然近年來(lái)聽(tīng)力障礙研究取得階段性進(jìn)展，但尚未能實(shí)現(xiàn)聽(tīng)力障礙的全面有效防控。探索聽(tīng)力障礙的發(fā)生機(jī)制及有效防治措施是目前亟待解決的重大科學(xué)問(wèn)題。

　　一、科學(xué)目標(biāo)

　　針對(duì)聽(tīng)力障礙防治的重大需求，以環(huán)境及遺傳致聾因素為切入點(diǎn)，闡明聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)通路關(guān)鍵細(xì)胞的損傷機(jī)制，篩選并驗(yàn)證聽(tīng)力障礙易感基因及遺傳性聾發(fā)生發(fā)展生物標(biāo)記物，探索聽(tīng)力障礙的早期預(yù)防預(yù)警的精準(zhǔn)靶點(diǎn)，攻克關(guān)鍵聽(tīng)覺(jué)細(xì)胞基因治療及再生的技術(shù)瓶頸，建立聽(tīng)覺(jué)損傷干預(yù)的有效措施及新策略，為實(shí)現(xiàn)聽(tīng)力障礙的高效防控提供系統(tǒng)的理論依據(jù)。

　　二、研究?jī)?nèi)容

　　圍繞聽(tīng)力障礙的發(fā)生發(fā)展機(jī)制這一核心科學(xué)問(wèn)題，以整個(gè)聽(tīng)覺(jué)通路為研究對(duì)象，包括耳蝸毛細(xì)胞、初級(jí)神經(jīng)元及聽(tīng)覺(jué)中樞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等，圍繞遺傳因素、環(huán)境因素、以及兩種因素交互作用所致關(guān)鍵細(xì)胞的損害機(jī)制及干預(yù)，采用多種先進(jìn)科學(xué)技術(shù)，開(kāi)展以下研究：

　　(一)耳蝸關(guān)鍵細(xì)胞及聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)元功能障礙的遺傳機(jī)制。

　　探索耳蝸及聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)元功能及發(fā)育異常的新遺傳因素;研究致病基因?qū)Χ伡?xì)胞及聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)元生理功能及結(jié)構(gòu)維持中的調(diào)控作用;研究致病基因在蛋白轉(zhuǎn)錄功能中的關(guān)鍵調(diào)控信號(hào)通路及調(diào)節(jié)因子;探索毛細(xì)胞與其他耳蝸細(xì)胞、聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞等之間的相互作用網(wǎng)絡(luò)，闡明拮抗耳蝸細(xì)胞及聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)元功能及結(jié)構(gòu)損傷的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

　　(二)環(huán)境因素所致耳蝸及聽(tīng)覺(jué)中樞功能障礙機(jī)制。

　　明確環(huán)境因素調(diào)控耳蝸病理生理狀態(tài)的關(guān)鍵機(jī)制;解析環(huán)境因素所致聽(tīng)覺(jué)中樞神經(jīng)元發(fā)育及功能異常的關(guān)鍵信號(hào)通路及分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò);探索環(huán)境因素與遺傳因素在聽(tīng)覺(jué)損傷機(jī)制中的交互作用;研究耳蝸微環(huán)境相關(guān)蛋白組學(xué)和小分子代謝組學(xué)。

　　(三)年齡相關(guān)性聽(tīng)力障礙發(fā)生的機(jī)制及防治新策略的研究 。

　　明確年齡相關(guān)性聽(tīng)力障礙的表型特征，建立高效的功能評(píng)估及預(yù)警指標(biāo);基于年齡相關(guān)性聽(tīng)力障礙樣本庫(kù)，解析其遺傳相關(guān)危險(xiǎn)因素，闡明環(huán)境及遺傳因素在年齡相關(guān)性聽(tīng)力障礙發(fā)生中的交互作用;建立穩(wěn)定可靠的年齡相關(guān)性聾動(dòng)物模型，探索其發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制及關(guān)鍵靶點(diǎn)。

　　(四)聽(tīng)力障礙的高效預(yù)防、預(yù)警策略。

　　篩選環(huán)境因素所致聽(tīng)力障礙的易感基因并進(jìn)行功能驗(yàn)證;突破遺傳性聾一級(jí)預(yù)防的技術(shù)瓶頸;開(kāi)展新致聾基因的早期篩查;探尋聽(tīng)力障礙發(fā)生發(fā)展相關(guān)的生物標(biāo)記物，實(shí)現(xiàn)早期發(fā)現(xiàn)、早期預(yù)警。

　　(五)聽(tīng)力障礙治療新策略的研究。

　　探究高效、安全、控釋和靶向特異的基因治療技術(shù);探索干細(xì)胞修復(fù)技術(shù)的關(guān)鍵調(diào)控因子及相關(guān)途徑;探索基于關(guān)鍵信號(hào)通路干預(yù)耳蝸細(xì)胞及聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)元發(fā)育與功能障礙的新藥物、新方法;采用新型功能性生物材料等多學(xué)科交叉技術(shù)，探索耳蝸細(xì)胞及聽(tīng)覺(jué)中樞神經(jīng)元的保護(hù)、再生及替代新策略。

　　三、申請(qǐng)要求

　　(一)針對(duì)上述五部分研究?jī)?nèi)容，分別設(shè)置5個(gè)課題，每個(gè)課題需圍繞“聽(tīng)力障礙的發(fā)病機(jī)制與干預(yù)策略”這一項(xiàng)目主題開(kāi)展創(chuàng)新性的系統(tǒng)研究，課題間應(yīng)有緊密的有機(jī)聯(lián)系。

　　(二)申請(qǐng)書(shū)的附注說(shuō)明選擇“聽(tīng)力障礙的發(fā)病機(jī)制與干預(yù)策略”，申請(qǐng)代碼1選擇H14。

“早期胚胎發(fā)育與不良妊娠結(jié)局”重大項(xiàng)目指南

　　人類生命個(gè)體發(fā)育起始于精卵結(jié)合(受精)，受精卵卵裂啟動(dòng)早期胚胎發(fā)育。胚胎的正常發(fā)育取決于自身的質(zhì)量保證和胚外組織的支持，任一環(huán)節(jié)異常都可能導(dǎo)致胚胎停育、妊娠相關(guān)疾病以及出生缺陷等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。胚胎早期發(fā)育調(diào)控、母-胎對(duì)話機(jī)制及其與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系是亟待突破的國(guó)際前沿科學(xué)問(wèn)題。目前我國(guó)出生缺陷和妊娠相關(guān)疾病形勢(shì)嚴(yán)峻，嚴(yán)重影響國(guó)民健康，解析早期胚胎發(fā)育進(jìn)程將為從源頭上改善人口健康狀況提供關(guān)鍵的科學(xué)依據(jù)。當(dāng)今科學(xué)技術(shù)手段飛速變革，為生殖和發(fā)育生物學(xué)基礎(chǔ)和臨床研究提供了難得的發(fā)展機(jī)遇。旨在通過(guò)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)、化學(xué)和材料科學(xué)等多學(xué)科交叉融合，系統(tǒng)解析靈長(zhǎng)類動(dòng)物(人和猴)胚胎的發(fā)育特征和異常發(fā)育的關(guān)鍵因素，為從根本上改善不良妊娠結(jié)局提供理論基礎(chǔ)或可行方案。

　　一、科學(xué)目標(biāo)

　　針對(duì)出生缺陷和妊娠相關(guān)疾病的防治需求，以揭示調(diào)控靈長(zhǎng)類動(dòng)物早期胚胎和胚外組織發(fā)育進(jìn)程的核心事件為切入點(diǎn)，解析早期胚胎發(fā)育的分子調(diào)控機(jī)制，構(gòu)建早期胚胎發(fā)育的病生理研究模型，為防治不良妊娠結(jié)局提供核心理論基礎(chǔ)和關(guān)鍵技術(shù)支撐。

　　二、研究?jī)?nèi)容

　　結(jié)合人類臨床資源和非人靈長(zhǎng)類等動(dòng)物模型，利用胚胎體外培養(yǎng)、人工胚胎構(gòu)建、類器官構(gòu)建、干細(xì)胞與基因編輯、多組學(xué)測(cè)序等技術(shù)，整合生命科學(xué)、化學(xué)和材料科學(xué)領(lǐng)域的新技術(shù)新方法，開(kāi)展以下研究：

　　(一)靈長(zhǎng)類早期胚胎發(fā)育與出生缺陷。

　　構(gòu)建和優(yōu)化靈長(zhǎng)類早期胚胎體外長(zhǎng)時(shí)程、穩(wěn)定培養(yǎng)的體系;研究靈長(zhǎng)類胚胎發(fā)育至三胚層階段關(guān)鍵環(huán)節(jié)的調(diào)控機(jī)制;探究胚胎早期發(fā)育過(guò)程中遺傳或表觀遺傳調(diào)控異常導(dǎo)致胎兒畸形或出生缺陷發(fā)生的分子事件，為胎兒畸形和出生缺陷的病因診斷及生育指導(dǎo)提供依據(jù)。

　　(二)靈長(zhǎng)類胚外組織發(fā)育與反復(fù)妊娠失敗。

　　研究靈長(zhǎng)類動(dòng)物胚外組織(胎盤(pán)及卵黃囊等)細(xì)胞譜系發(fā)生調(diào)控機(jī)制;探究胚外組織結(jié)構(gòu)與功能構(gòu)建的分子機(jī)制;解析胚外組織細(xì)胞譜系分化和功能異常對(duì)早期胚胎發(fā)育的影響，及其導(dǎo)致反復(fù)妊娠失敗的機(jī)制。

　　(三)胚胎和胚外組織早期發(fā)育的協(xié)同與胚胎停育。

　　研究胚胎早期發(fā)育過(guò)程中，調(diào)控胚內(nèi)和胚外組織細(xì)胞協(xié)同發(fā)育與分化的核心信號(hào);利用干細(xì)胞重構(gòu)胚胎，模擬胚內(nèi)和胚外組織協(xié)同發(fā)育的進(jìn)程;解析胚內(nèi)和胚外組織協(xié)同障礙導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常甚至胚胎停育的病理機(jī)制。

　　(四)胚胎植入后發(fā)育與不良妊娠結(jié)局。

　　利用胚胎體外培養(yǎng)、人工胚胎及類子宮等類器官模型，模擬胚胎植入后胚胎早期發(fā)育的關(guān)鍵事件;探討早期胚胎和子宮對(duì)話機(jī)制以建立構(gòu)成植入環(huán)境的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò);結(jié)合基因編輯等手段構(gòu)建早期胚胎發(fā)育和植入異常的病理模型，探究不良妊娠結(jié)局的早期干預(yù)策略。

　　三、申請(qǐng)要求

　　(一)針對(duì)上述四部分研究?jī)?nèi)容，分別對(duì)應(yīng)設(shè)置4個(gè)課題，每個(gè)課題需圍繞“早期胚胎發(fā)育與不良妊娠結(jié)局”這一項(xiàng)目主題開(kāi)展創(chuàng)新性的系統(tǒng)研究，課題間應(yīng)有緊密的有機(jī)聯(lián)系。

　　(二)申請(qǐng)書(shū)的附注說(shuō)明選擇“早期胚胎發(fā)育與不良妊娠結(jié)局”，申請(qǐng)代碼1選擇H04。

“極端環(huán)境機(jī)體應(yīng)激與防護(hù)策略”重大項(xiàng)目指南

　　極端環(huán)境條件下機(jī)體的損傷防護(hù)與國(guó)家的重大發(fā)展戰(zhàn)略密切相關(guān)。如西部大開(kāi)發(fā)、載人航天工程、“一帶一路”、深潛遠(yuǎn)航、深地探測(cè)、極地開(kāi)發(fā)等國(guó)家重大戰(zhàn)略工程的實(shí)施不僅面臨著高原、高寒、高熱等特殊環(huán)境因素影響，更受到深空、深海、深地、極地等極端環(huán)境因素的嚴(yán)重制約。極端環(huán)境條件下機(jī)體的應(yīng)激響應(yīng)具有應(yīng)激因素的多樣性、調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性、機(jī)體響應(yīng)的系統(tǒng)性以及應(yīng)激損傷的嚴(yán)重性等特點(diǎn)，但由于機(jī)體預(yù)警體系的缺乏和防護(hù)措施的不足，容易造成機(jī)體不可逆的損傷和作業(yè)能力的大幅度下降，嚴(yán)重影響任務(wù)的完成。利用多組學(xué)全景式的分析方法，深入解析機(jī)體響應(yīng)特定極端環(huán)境的異質(zhì)性、時(shí)空性以及多系統(tǒng)之間的協(xié)同性機(jī)制，將進(jìn)一步闡明極端環(huán)境下機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展特點(diǎn)，在此基礎(chǔ)上制定有效的預(yù)估、預(yù)警和防護(hù)策略，為保障國(guó)家重大工程的順利實(shí)施奠定基礎(chǔ)。

　　一、科學(xué)目標(biāo)

　　面向國(guó)家重大需求和科學(xué)前沿，針對(duì)極端環(huán)境機(jī)體應(yīng)激的變化特點(diǎn)，從系統(tǒng)調(diào)控的角度揭示極端環(huán)境應(yīng)激對(duì)機(jī)體關(guān)鍵器官/系統(tǒng)的響應(yīng)特征、變化機(jī)制及交互作用特點(diǎn)，確定預(yù)警和對(duì)抗防護(hù)的靶點(diǎn)，建立預(yù)估、預(yù)警、防護(hù)和診療的新技術(shù)體系，形成針對(duì)極端環(huán)境應(yīng)激防護(hù)的有效策略。

　　二、研究?jī)?nèi)容

　　針對(duì)特定極端環(huán)境條件下的單一/復(fù)合因素，開(kāi)展以下研究：

　　(一)極端環(huán)境下機(jī)體響應(yīng)應(yīng)激損傷的關(guān)鍵靶器官、敏感細(xì)胞及效應(yīng)因子的鑒定與功能研究。

　　利用極端環(huán)境條件或模擬條件的單一/復(fù)合因素影響下的人群隊(duì)列，明確機(jī)體響應(yīng)應(yīng)激損傷的關(guān)鍵靶器官及生物學(xué)效應(yīng)。建立極端環(huán)境單一/復(fù)合因素應(yīng)激的動(dòng)物模型和細(xì)胞模型，利用細(xì)胞分選、多組學(xué)以及生物信息學(xué)等技術(shù)，研究極端環(huán)境條件下關(guān)鍵靶器官、敏感細(xì)胞及效應(yīng)因子的變化特點(diǎn)及規(guī)律，深入解析極端環(huán)境復(fù)合損傷效應(yīng)的發(fā)生機(jī)制，鑒定參與機(jī)體應(yīng)激響應(yīng)的新型蛋白質(zhì)及其表達(dá)、修飾和活性調(diào)控的機(jī)制，確定與機(jī)體應(yīng)激損傷發(fā)生、發(fā)展過(guò)程相關(guān)聯(lián)的生物標(biāo)志物和潛在的靶標(biāo)。

　　(二)極端環(huán)境下機(jī)體不同組織器官間的交互調(diào)控作用研究。

　　從機(jī)體系統(tǒng)間交互作用的角度篩選極端環(huán)境下機(jī)體應(yīng)激損傷的系統(tǒng)調(diào)控因子，針對(duì)極端環(huán)境所致心腦血管、骨骼、免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)失衡等關(guān)鍵醫(yī)學(xué)問(wèn)題，明確極端環(huán)境下關(guān)鍵器官/系統(tǒng)應(yīng)激損傷的時(shí)序性、系統(tǒng)性以及適應(yīng)性的變化特點(diǎn)。從內(nèi)分泌組、代謝組以及循環(huán)非編碼RNA等角度系統(tǒng)闡述不同組織、器官之間的交互作用，建立機(jī)體的系統(tǒng)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，確定關(guān)鍵的調(diào)控因子，闡述極端環(huán)境條件下關(guān)鍵器官/系統(tǒng)應(yīng)激損傷與穩(wěn)態(tài)失衡的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)應(yīng)激損傷的關(guān)鍵標(biāo)志物和對(duì)抗防護(hù)靶點(diǎn)。

　　(三)極端環(huán)境下機(jī)體應(yīng)激損傷的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與健康監(jiān)測(cè)。

　　研究極端環(huán)境暴露導(dǎo)致機(jī)體敏感細(xì)胞與器官損傷的量效關(guān)系，確定與機(jī)體應(yīng)激損傷程度密切相關(guān)的參數(shù)，識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估要素，建立極端環(huán)境下機(jī)體應(yīng)激損傷的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，為現(xiàn)有敏感器官劑量限值的修訂提供理論依據(jù);確定與機(jī)體應(yīng)激損傷程度密切相關(guān)的關(guān)鍵因子，研制新型、快速、靈敏、特異的檢測(cè)方法，建立極端環(huán)境下機(jī)體應(yīng)激損傷的預(yù)警系統(tǒng)和健康監(jiān)測(cè)方案。

　　(四)極端環(huán)境所致機(jī)體應(yīng)激損傷的干預(yù)策略。

　　針對(duì)極端環(huán)境所致機(jī)體應(yīng)激損傷的發(fā)生發(fā)展過(guò)程和機(jī)體應(yīng)激機(jī)制的關(guān)鍵靶標(biāo)，通過(guò)多學(xué)科交叉開(kāi)展調(diào)控與干預(yù)研究，基于化學(xué)小分子結(jié)構(gòu)解析、蛋白質(zhì)降解、節(jié)律調(diào)節(jié)、干細(xì)胞等技術(shù)探索靶向性調(diào)控特定組織器官應(yīng)激損傷的干預(yù)措施，探討極端環(huán)境條件所致關(guān)鍵器官/系統(tǒng)應(yīng)激損傷的防護(hù)與救治策略，建立極端環(huán)境下機(jī)體應(yīng)激損傷的綜合防護(hù)方案。

　　三、申請(qǐng)要求

　　(一)針對(duì)上述四部分研究?jī)?nèi)容，分別設(shè)置4個(gè)課題，每個(gè)課題需圍繞“極端環(huán)境機(jī)體應(yīng)激與防護(hù)策略”這一項(xiàng)目主題開(kāi)展創(chuàng)新性的系統(tǒng)研究，課題間應(yīng)有緊密的有機(jī)聯(lián)系。

　　(二)申請(qǐng)書(shū)的附注說(shuō)明選擇“極端環(huán)境機(jī)體應(yīng)激與防護(hù)策略”，申請(qǐng)代碼1選擇H24。

“實(shí)體腫瘤的免疫異質(zhì)性及精準(zhǔn)診療策略”重大項(xiàng)目指南

　　實(shí)體腫瘤是一個(gè)高度異質(zhì)的復(fù)雜組織，具體表現(xiàn)為不同突變導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞本身的高度異質(zhì)性，腫瘤微環(huán)境細(xì)胞組成的差異性，以及他們隨著腫瘤進(jìn)展體現(xiàn)出不同演進(jìn)狀態(tài)所帶來(lái)的異質(zhì)性。由腫瘤細(xì)胞、血管、免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、信號(hào)分子以及細(xì)胞外基質(zhì)等共同形成的致密、缺氧、酸性的腫瘤微環(huán)境是一個(gè)免疫抑制性微環(huán)境，重建和恢復(fù)免疫微環(huán)境的抗腫瘤功能已成為腫瘤治療的新策略，并已使腫瘤研究領(lǐng)域發(fā)生了根本的變化。以免疫檢查點(diǎn)抑制劑和免疫細(xì)胞治療為主的腫瘤免疫治療策略成為腫瘤學(xué)研究的國(guó)際前沿。然而，現(xiàn)用的免疫治療藥物和策略(主要聚焦于適應(yīng)性免疫應(yīng)答)僅對(duì)一小部分實(shí)體腫瘤患者有效，腫瘤組織微環(huán)境的免疫異質(zhì)性(Immunological Heterogeneity)與復(fù)雜性是限制其療效和應(yīng)答的重要因素。旨在深入解析實(shí)體腫瘤的免疫異質(zhì)性在腫瘤形成過(guò)程中的作用與調(diào)控機(jī)制，明確其對(duì)腫瘤進(jìn)展和治療應(yīng)答的影響，為腫瘤精準(zhǔn)治免疫治療提供新靶點(diǎn)和策略。

　　一、科學(xué)目標(biāo)

　　通過(guò)研究和解析人實(shí)體腫瘤和腫瘤動(dòng)物模型中浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的分布和表型，描繪其時(shí)空異質(zhì)性特征與意義，探索腫瘤組織中浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的來(lái)源和調(diào)控機(jī)制，闡述其對(duì)腫瘤微環(huán)境重塑以及腫瘤治療的應(yīng)答反應(yīng)的機(jī)制，為腫瘤精準(zhǔn)治療提供新的干預(yù)策略。

　　二、研究?jī)?nèi)容

　　以1-2種人類實(shí)體腫瘤和相關(guān)動(dòng)物模型為研究對(duì)象，采用譜系示蹤技術(shù)、單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)等高通量技術(shù)，解析實(shí)體腫瘤免疫微環(huán)境中各類免疫細(xì)胞群體的異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn)和鑒定實(shí)體腫瘤中免疫異質(zhì)性的關(guān)鍵分子或多分子事件標(biāo)志物，提出并驗(yàn)證針對(duì)實(shí)體腫瘤免疫異質(zhì)性的新的干預(yù)策略，提高腫瘤免疫治療的精準(zhǔn)性與有效性。

　　(一)腫瘤組織免疫微環(huán)境異質(zhì)性的時(shí)空特征。

　　全面獲取1-2種人類實(shí)體腫瘤組織免疫微環(huán)境異質(zhì)性的時(shí)間與空間特征，探討腫瘤組織中不同來(lái)源(包括組織駐留、骨髓及髓外器官等)免疫細(xì)胞的表型與功能異同。

　　(二)免疫細(xì)胞來(lái)源與腫瘤組織免疫微環(huán)境異質(zhì)性。

　　提示腫瘤組織中不同來(lái)源(包括組織駐留、骨髓及髓外器官等)的天然免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞之間的互作關(guān)系和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，以及它們對(duì)實(shí)體瘤免疫異質(zhì)性形成和治療應(yīng)答的影響與調(diào)控機(jī)制。

　　(三)免疫細(xì)胞功能塑造與腫瘤組織免疫微環(huán)境異質(zhì)性。

　　研究代謝調(diào)節(jié)、神經(jīng)-免疫互作機(jī)制等因素對(duì)免疫細(xì)胞在腫瘤組織微環(huán)境中的空間分布與功能的影響和機(jī)制，發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵的調(diào)控分子和干預(yù)策略。

　　(四)抗腫瘤治療與腫瘤組織免疫微環(huán)境異質(zhì)性。

　　探討抗腫瘤免疫治療對(duì)腫瘤組織免疫微環(huán)境的改變和重塑，鑒定出影響治療應(yīng)答的關(guān)鍵成分和細(xì)胞活動(dòng)，發(fā)展靶向免疫微環(huán)境的精準(zhǔn)干預(yù)策略。

　　三、申請(qǐng)要求

　　(一)針對(duì)上述四部分研究?jī)?nèi)容，分別設(shè)置4個(gè)課題，每個(gè)課題需圍繞“實(shí)體腫瘤的免疫異質(zhì)性及精準(zhǔn)診療策略”這一項(xiàng)目主題開(kāi)展創(chuàng)新性的系統(tǒng)研究，課題間應(yīng)有緊密的有機(jī)聯(lián)系。

　　(二)申請(qǐng)書(shū)的附注說(shuō)明選擇“實(shí)體腫瘤的免疫異質(zhì)性及精準(zhǔn)診療策略”，申請(qǐng)代碼1選擇H18。

“動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病系統(tǒng)流行病學(xué)研究”重大項(xiàng)目指南

　　心腦血管疾病是威脅我國(guó)人群健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，特別是動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)持續(xù)增加。以往關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的致病通路研究多關(guān)注局部，關(guān)注因素的獨(dú)立作用，證據(jù)呈碎片化。旨在系統(tǒng)揭示基因型—多組學(xué)表型調(diào)控網(wǎng)絡(luò)以及基因—環(huán)境交互作用如何影響疾病發(fā)生發(fā)展，并研究在人群水平上如何整合多組學(xué)信息實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和人群分層，為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)預(yù)防提供科學(xué)依據(jù)和解決方案。

　　一、科學(xué)目標(biāo)

　　圍繞著動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病(如缺血性心臟病、缺血性腦卒中)人群精準(zhǔn)預(yù)防的需求和研究瓶頸，在長(zhǎng)期隨訪的大樣本人群隊(duì)列和基因組學(xué)研究的基礎(chǔ)上，整合暴露組、蛋白質(zhì)組、代謝組等多組學(xué)標(biāo)志物，利用系統(tǒng)流行病學(xué)研究策略，在分子水平上揭示動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的主要致病通路及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，開(kāi)展基因—環(huán)境多組學(xué)交互作用研究，系統(tǒng)性探索可以改善人群疾病風(fēng)險(xiǎn)分層能力的新型標(biāo)志物及其組合，構(gòu)建疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。

　　二、研究?jī)?nèi)容

　　(一)心腦血管疾病基因—環(huán)境危險(xiǎn)因素交互作用研究。

　　以國(guó)人大型人群隊(duì)列為基礎(chǔ)，針對(duì)心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展開(kāi)展基因—環(huán)境危險(xiǎn)因素交互作用研究，確定對(duì)特定環(huán)境危險(xiǎn)因素最敏感的亞組人群。

　　(二)心腦血管疾病關(guān)鍵代謝分子的發(fā)現(xiàn)及因果驗(yàn)證。

　　基于巢式病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)，系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)與缺血性心臟病和缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的代謝分子，多中心驗(yàn)證兩者的關(guān)聯(lián)，探討關(guān)鍵代謝分子相關(guān)的環(huán)境暴露及其與心腦血管疾病的因果關(guān)系。

　　(三)心腦血管疾病多組學(xué)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究。

　　在基于大型人群隊(duì)列的全基因組關(guān)聯(lián)研究的基礎(chǔ)上，建立缺血性心臟病和缺血性腦卒中特異的暴露譜及血漿蛋白譜，解析基因—蛋白—代謝關(guān)系網(wǎng)絡(luò)及其關(guān)鍵通路，探討環(huán)境暴露對(duì)該網(wǎng)絡(luò)的影響。

　　(四)心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及應(yīng)用研究。

　　探索可以改善人群疾病風(fēng)險(xiǎn)分層能力的多組學(xué)標(biāo)志物及其組合，構(gòu)建疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型并開(kāi)展應(yīng)用研究。

　　三、申請(qǐng)要求

　　(一)針對(duì)上述四部分研究?jī)?nèi)容，分別設(shè)置4個(gè)課題，每個(gè)課題需圍繞“動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病系統(tǒng)流行病學(xué)研究”這一項(xiàng)目主題開(kāi)展創(chuàng)新性的系統(tǒng)研究，課題間應(yīng)有緊密的有機(jī)聯(lián)系。

　　(二)申請(qǐng)書(shū)的附注說(shuō)明選擇“動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病系統(tǒng)流行病學(xué)研究”，申請(qǐng)代碼1選擇H30。

“基于中醫(yī)臨床常用‘有毒’中藥減毒配伍研究”重大項(xiàng)目指南

　　中藥安全性問(wèn)題一直是制約中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展和公眾健康的關(guān)鍵環(huán)節(jié)?！坝卸尽敝兴幍呐R床使用更是復(fù)雜且具風(fēng)險(xiǎn)，其與炮制、配伍及疾病體質(zhì)狀態(tài)等密切相關(guān)，呈現(xiàn)出毒性難以預(yù)測(cè)性，“毒-效”物質(zhì)的不確定性、“毒-效”關(guān)系復(fù)雜性、安全用藥劑量模糊性、個(gè)體體質(zhì)差異特殊性等若干特點(diǎn)，掣肘中醫(yī)臨床安全、合理用藥。

　　“有毒”中藥的研究應(yīng)該與臨床相結(jié)合，對(duì)于“有毒”中藥的研究應(yīng)在充分總結(jié)既往經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)的基礎(chǔ)上，面對(duì)學(xué)科發(fā)展的重大需求，源于藥典，基于臨床，理清思路，確定有限目標(biāo);從發(fā)現(xiàn)“有毒”中藥毒性物質(zhì)基礎(chǔ)，尋找“有毒”中藥毒性特征和轉(zhuǎn)化規(guī)律入手，研究“有毒”中藥體內(nèi)過(guò)程，闡釋“有毒”中藥毒性機(jī)制，探索“有毒”中藥減毒增(存)效配伍規(guī)律，提供臨床安全用藥策略。

　　一、科學(xué)目標(biāo)

　　構(gòu)建符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的臨床常用“有毒”中藥減毒增(存)效配伍的關(guān)鍵技術(shù)評(píng)價(jià)體系;在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，闡明其所在臨床常用方劑不同證候條件下的“毒-效”表征、物質(zhì)基礎(chǔ)、體內(nèi)過(guò)程及毒性暴露特征;明確其“毒性-功效-配伍-證候”關(guān)聯(lián)關(guān)系，闡明其減毒增(存)效配伍規(guī)律及其機(jī)制;提出安全用藥策略;建立“有毒”中藥的藥效物質(zhì)和毒性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)，形成針對(duì)臨床常用“有毒”中藥的科學(xué)認(rèn)知、客觀評(píng)價(jià)和安全使用、有效防控的系統(tǒng)方法。

　　二、研究?jī)?nèi)容

　　采用多學(xué)科交叉融合的方法，在常規(guī)毒理學(xué)、轉(zhuǎn)化毒理學(xué)、毒理基因組學(xué)、生物信息學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)多個(gè)層面，借助微生態(tài)學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等方法，采用系統(tǒng)生物學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念，開(kāi)展下列研究：

　　(一)“有毒”中藥的毒性確證和毒性物質(zhì)篩選研究(“有毒”中藥毒性確證)。

　　(二) “有毒”中藥的毒性物質(zhì)體內(nèi)暴露和體內(nèi)過(guò)程研究(“有毒”中藥的體內(nèi)命運(yùn))。

　　(三) “有毒”中藥的毒性機(jī)制及減毒增(存)效配伍研究(“有毒”中藥毒性分子機(jī)制)。

　　(四)“有毒”中藥的量-時(shí)-毒-效關(guān)聯(lián)性及轉(zhuǎn)化規(guī)律研究(“有毒”中藥的毒效轉(zhuǎn)化)。

　　(五)基于臨床病證結(jié)合的“有毒”中藥類方減毒增(存)效配伍研究(“有毒”中藥的臨床特征)。

　　三、申請(qǐng)要求

　　(一)針對(duì)上述五部分研究?jī)?nèi)容，分別設(shè)置5個(gè)課題。每個(gè)課題需圍繞“基于中醫(yī)臨床常用‘有毒’中藥減毒配伍研究”這一項(xiàng)目主題開(kāi)展創(chuàng)新性的系統(tǒng)研究，課題間應(yīng)有緊密的有機(jī)聯(lián)系。

　　(二)申請(qǐng)書(shū)的附注說(shuō)明選擇“基于中醫(yī)臨床常用“有毒”中藥減毒配伍研究”，申請(qǐng)代碼1選擇H31。

國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)辦公室?

2021年8月4日印發(fā)