相比于低水平重復(fù)，高水平重復(fù)對(duì)企業(yè)的影響往往更為嚴(yán)重，因?yàn)閯?chuàng)新藥投入更大，研發(fā)周期更長。

　　還記得去年南方所年會(huì)上關(guān)于“新藥高水平重復(fù)現(xiàn)象也已經(jīng)呈現(xiàn)交錯(cuò)的態(tài)勢(shì)”的觀點(diǎn)。與業(yè)內(nèi)廣泛認(rèn)同的“低水平重復(fù)”不同，“高水平重復(fù)”還未得到部分企業(yè)的重視，在某些領(lǐng)域(如替尼類)創(chuàng)新藥的研發(fā)已經(jīng)出現(xiàn)了扎堆情況。

　　在一系列利好因素的作用下，國內(nèi)生物藥研發(fā)非?；钴S，尤以抗體類藥物最受關(guān)注。相比于替尼類等，國內(nèi)抗體類藥物過熱態(tài)勢(shì)還不明顯，但我們也看到不少國內(nèi)優(yōu)秀企業(yè)也開始或準(zhǔn)備涉水抗體類藥物研發(fā)。從靶點(diǎn)上看，國內(nèi)抗體類藥物研發(fā)依然集中在TNF-α、CD20、HER2、VEGF等熱門靶點(diǎn)，而對(duì)于一些國外研發(fā)比較活躍的新靶點(diǎn)，國內(nèi)還比較滯后。

　　據(jù)筆者統(tǒng)計(jì)，截至2016年10月，國內(nèi)已上市或在研的抗體類藥物(不含融合蛋白類藥物，排除鼠源單抗)總數(shù)達(dá)到180個(gè)(數(shù)據(jù)來源于CDE公開數(shù)據(jù)，在研品種僅包括至少申報(bào)臨床的品種，不含前期研發(fā)品種)。其中，國內(nèi)企業(yè)開發(fā)的品種為128個(gè)，占71.1%;跨國企業(yè)開發(fā)的品種為52個(gè)。

　　180個(gè)品種中，創(chuàng)新抗體藥有85個(gè)，其中國內(nèi)企業(yè)開發(fā)的品種為35個(gè)，占41.2%;生物類似藥共95個(gè)，除了2個(gè)是國外企業(yè)的品種，其余均是國產(chǎn)品種。雖然從分布來看，國內(nèi)單抗類藥物仍以生物類似藥為主，但創(chuàng)新藥的數(shù)量已經(jīng)大幅增長。同時(shí)，一定數(shù)量生物類似藥的開發(fā)無疑也是非常節(jié)約研發(fā)資源的方式，可以降低開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

　　相比于化藥品種，抗體類藥物的研發(fā)投入巨大，難度也更高。不少國內(nèi)企業(yè)對(duì)于抗體類藥物開發(fā)難度并沒有清醒的認(rèn)識(shí)，看到類似凱美納、朗沐、泰欣生和艾坦這樣的品種上市后獲益頗豐，就簡(jiǎn)單認(rèn)為抗體類藥物一旦獲批就能輕松獲得數(shù)億元的銷售額。

　　比如網(wǎng)上就有大量類似的提法：“某某公司的某產(chǎn)品是全球某暢銷品種的相似品種，一旦上市該藥銷售額有望超過**億元”。殊不知，這些銷售成績都需要大量的市場(chǎng)推廣才有可能實(shí)現(xiàn)，加之國內(nèi)如赫賽汀、美羅華、安維汀和修美樂等品種普遍已有超過10家以上的類似藥申請(qǐng)。部分靶點(diǎn)的生物仿制藥已經(jīng)明顯過熱，一堆產(chǎn)品蜂擁而至，僅在研究階段的臨床基地篩選，病例入組就將讓不少企業(yè)苦不堪言。

　　此外，盡管在小試及中試階段，生物藥的開發(fā)已經(jīng)難度不大，但如何在質(zhì)量和成本可控的情況實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，這一步依然非常漫長。即便是順利上市，單抗類藥物同樣會(huì)面臨激烈的競(jìng)爭(zhēng)，尤其對(duì)于某些目標(biāo)人群本就有限的品種。

　　因此，對(duì)于抗體類藥物的研發(fā)，國內(nèi)企業(yè)還需冷靜思考，切莫跟風(fēng)。本文梳理出國內(nèi)抗體類藥物的8個(gè)研發(fā)熱門靶點(diǎn)，對(duì)各靶點(diǎn)市場(chǎng)情況和趨勢(shì)進(jìn)行精辟分析，為國內(nèi)抗體類藥物研發(fā)提供參考和建議。

　　NO.1 TNF-α靶點(diǎn)

　　[已上市/在研品種] 28種

　　[生物類似藥熱點(diǎn)] 阿達(dá)木單抗(17種)

　　TNF-α靶點(diǎn)是單抗取得最為成功業(yè)績的靶點(diǎn)。即便排除TNF-α融合蛋白藥物依那西普，僅抗TNF-α單抗就有4個(gè)重磅炸彈級(jí)品種：首個(gè)獲批的英夫利西單抗，“藥王”阿達(dá)木單抗，以及新獲批的戈利木單抗和賽妥珠單抗。這4個(gè)品種2015年全球銷售額合計(jì)達(dá)266億美元。

　　不過，相比于TNF-α單抗在全球大放異彩，其在國內(nèi)的表現(xiàn)卻相當(dāng)慘淡。根據(jù)樣本醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)，盡管類克(英夫利西單抗)及修美樂(阿達(dá)木單抗)已在國內(nèi)上市，但兩個(gè)產(chǎn)品樣本醫(yī)院銷售合計(jì)僅為1.33億元，且連續(xù)兩年銷量止步不前。這也提示，短期內(nèi)國內(nèi)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎生物制劑還難以獲得市場(chǎng)認(rèn)可。

　　雖然國內(nèi)銷售不佳，卻也無礙TNF-α單抗成為國內(nèi)最受關(guān)注的單抗研發(fā)類別，已上市及在研的單抗達(dá)到28個(gè)。其中英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗及各自的生物類似藥共有22個(gè)。

　　尤其是英夫利西單抗生物類似藥，作為人鼠嵌合單抗，在阿達(dá)木單抗上市多年的情況下，國內(nèi)研發(fā)依然活躍。進(jìn)度最快的上海百邁博制藥已經(jīng)申報(bào)生產(chǎn)，值得期待;還在申報(bào)臨床的幾個(gè)廠家，則建議進(jìn)一步評(píng)估繼續(xù)開發(fā)的價(jià)值。

　　阿達(dá)木單抗類似藥僅僅已申報(bào)品種就達(dá)到17個(gè)，更值得注意的是還有不少準(zhǔn)備申報(bào)臨床的企業(yè)。目前申報(bào)進(jìn)度最快的是百奧泰生物和信達(dá)生物，均已進(jìn)入Ⅲ期臨床;此外，北京綠竹生物、嘉和生物、江蘇眾合、復(fù)宏漢霖和浙江海正都已獲得臨床批件。

　　在TNF-α創(chuàng)新藥方面，全人源、抗體小型化以及長效是TNF-α單抗的主要發(fā)展方向。因此，與英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗相比，楊森長效全人源的戈利木單抗和UCB的長效抗體片段賽妥珠單抗有一些優(yōu)勢(shì)，這兩個(gè)品種在國內(nèi)研發(fā)分別進(jìn)展到申報(bào)生產(chǎn)和Ⅲ期臨床。

　　國內(nèi)自主創(chuàng)新的一類TNF-α藥物中，目前主要有麗珠的注射用重組人源化TNF-α單抗，以及三生的人源化抗人TNF-α單抗注射液(CHO細(xì)胞)，兩個(gè)品種目前都在進(jìn)行臨床研究。

　　NO.2 VEGF靶點(diǎn)

　　[已上市/在研品種] 26種

　　[生物類似藥熱點(diǎn)] 貝伐珠單抗(19種)

　　與TNF-α一樣，VEGF也是藥物獲得巨大成功的靶點(diǎn)，貝伐珠單抗的上市及其腫瘤饑餓療法的提出在當(dāng)時(shí)的影響力不亞于PD-1及其腫瘤免疫療法。

　　VEGF單抗除了在腫瘤領(lǐng)域取得巨大成功，也廣泛用于眼底新生血管疾病的治療。包括貝伐珠單抗、雷珠單抗，以及2個(gè)VEGF融合蛋白類藥物(阿柏西普和康柏西普)，都廣泛用于包括年齡相關(guān)性黃斑病變?cè)趦?nèi)的多種新生血管疾病。VEGF單抗藥物治療眼底疾病的地位甚至高于其治療腫瘤的地位。2015年，貝伐珠單抗(安維汀)和雷珠單抗(諾適得)的全球銷售額分別達(dá)70億美元和36億美元?！　?p>

　　在國內(nèi)，目前已上市和在研的VEGF單抗達(dá)26種。其中，貝伐珠單抗的類似藥達(dá)19種，信達(dá)生物進(jìn)度最快，已進(jìn)入Ⅲ期臨床，此外還有多個(gè)廠家已經(jīng)獲批臨床。雷珠單抗由于上市較晚，目前國內(nèi)類似藥獲批臨床的僅有齊魯1個(gè)品種。

　　VEGF單抗創(chuàng)新藥中，禮來最新在FDA獲批的Ramucirumab也已在中國進(jìn)入Ⅰ期臨床，該藥在國外已獲得包括非小細(xì)胞肺癌和胃癌在內(nèi)的多個(gè)適應(yīng)癥。先聲的Sevacizumab是其聯(lián)合開發(fā)的VEGF單抗，也在中國開展Ⅰ期臨床。

　　此外，泰康生物正在開展Ⅰ期臨床的重組抗VEGF人源化單抗注射液，應(yīng)該是一個(gè)針對(duì)眼底疾病的VEGF單抗，該藥作為為數(shù)不多的針對(duì)眼底疾病的創(chuàng)新藥，更值得期待。

　　NO.3 CD20靶點(diǎn)

　　[已上市/在研品種] 19種

　　[生物類似藥熱點(diǎn)] 利妥昔單抗(15種)

　　CD20靶點(diǎn)單抗主要用于非霍奇金淋巴瘤和淋巴細(xì)胞白血病的治療。全球首個(gè)獲批的CD20類單抗羅氏的利妥昔單抗(美羅華)，2015年全球銷售額高達(dá)73億美元。在國內(nèi)市場(chǎng)，美羅華也是最暢銷的抗腫瘤單抗藥物，根據(jù)PDB樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)，2015年樣本醫(yī)院銷售額達(dá)到7.93億元。

　　在美羅華的刺激下，國內(nèi)CD20類抗體藥物的研發(fā)一直非?；钴S，目前已上市和在研的CD20單抗共有19個(gè)，其中利妥昔單抗及其類似藥共有16個(gè)。

　　在利妥昔單抗類似藥的研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)中，三生國健的速度最快，已經(jīng)完成臨床研究，正在申報(bào)上市。此外，復(fù)宏漢霖、神州細(xì)胞和信達(dá)生物已進(jìn)入Ⅲ期臨床，浙江海正已進(jìn)入Ⅱ期臨床，還有6家企業(yè)已獲得臨床批件。

　　CD20創(chuàng)新藥方面，目前國內(nèi)有3個(gè)在研品種?？紤]到利妥昔單抗是人鼠嵌合單抗，故降低其免疫原性是一個(gè)發(fā)展方向。

　　羅氏的Obinutuzumab是第一個(gè)被FDA認(rèn)定為“突破性治療”的單抗，與利妥昔單抗一樣靶向CD20單抗，但其屬于人源化單抗，且通過糖基化修飾其Fc片段增加其對(duì)Fcγ受體的親和力。GSK的奧法木單抗(Ofatumumab)是全人源的CD20單抗，該藥用于CLL同樣獲得了突破性治療認(rèn)定。目前Obinutuzumab和Ofatumumab都在中國開展Ⅲ期臨床研究，有望分享美羅華的市場(chǎng)份額。

　　國內(nèi)CD20創(chuàng)新藥也有了先行者，北京天廣實(shí)生物的重組人源化單抗MIL62注射液是人源化CD20單抗，該藥目前正在申報(bào)臨床。

　　NO.4 EGF靶點(diǎn)

　　[已上市/在研品種] 19種

　　[生物類似藥熱點(diǎn)] 西妥昔單抗(11 種)

　　EGF類單抗主要用于結(jié)直腸癌的治療。第一個(gè)獲批的EGF類單抗是Imclone的西妥昔單抗(愛必妥)，該藥2015年全球銷售額超過14億美元。

　　在國內(nèi)，除了愛必妥，百泰生物聯(lián)合開發(fā)的尼妥珠單抗(泰欣生)也獲批上市，兩個(gè)品種上市早期都經(jīng)歷了快速增長，不過目前增速有所放緩，2015年兩個(gè)品種樣本醫(yī)院銷售合計(jì)達(dá)3.4億元?！　?p>

　　愛必妥的成功和泰欣生的上市促進(jìn)了國內(nèi)EGF類抗體的研發(fā)，目前已上市和在研的EGF類單抗一共有19個(gè)，其中西妥昔單抗及其類似藥共有12個(gè)。在西妥昔單抗類似藥研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)中，張江生物的速度最快，目前正在Ⅲ期臨床階段，其余大部分處于Ⅰ期臨床或獲批臨床批件階段。

　　西妥昔單抗的最大問題同樣是免疫原性，該藥屬于人鼠嵌合單抗，因此EGF類單抗研發(fā)也著眼于解決免疫原性問題。帕尼單抗(帕妥木單抗)是安進(jìn)研發(fā)的全人源EGF單抗，單藥一度被認(rèn)為有望替代西妥昔單抗，不過上市后大規(guī)模臨床研究并未支持其在療效或安全性上優(yōu)于西妥昔單抗。目前帕尼單抗國內(nèi)由貝達(dá)安進(jìn)開發(fā)，正在開展Ⅲ期臨床研究。除了針對(duì)西妥昔單抗的類似藥，目前國內(nèi)還有多個(gè)針對(duì)其他EGF單抗的類似藥。齊魯和上海津曼特生物的EGF單抗類似藥都已獲批臨床，其中前者可能是帕尼單抗的類似藥。

　　創(chuàng)新藥方面，目前國內(nèi)有4個(gè)自主研發(fā)品種。神州細(xì)胞的重組全人源抗人表皮生長因子受體單抗注射液目前已經(jīng)進(jìn)入Ⅰ期臨床，而上海賽倫生物和重慶智翔金泰生物各自的重組全人源抗EGFR單抗注射液均已經(jīng)獲得了臨床批件，這些品種可能都是采用不同的方式使西妥昔單抗實(shí)現(xiàn)全人源。

　　NO.5 HER2靶點(diǎn)

　　[已上市/在研品種] 19種

　　[生物類似藥熱點(diǎn)] 曲妥珠單抗(10種)

　　HER2靶點(diǎn)單抗主要用于乳腺癌等HER2高表達(dá)的癌癥治療。第一個(gè)獲批的HER2類單抗是羅氏的曲妥珠單抗(赫賽汀)，該藥2015年全球銷售額達(dá)到68億美元，在國內(nèi)該藥銷量同樣增速迅猛，樣本醫(yī)院2015年赫賽汀銷售額達(dá)6.66億元。對(duì)于HER2高表達(dá)的乳腺癌、胃癌等疾病，曲妥珠單抗的療效優(yōu)越，并已經(jīng)被國內(nèi)外指南一致推薦為HER2陽性的乳腺癌等疾病的一線用藥。

　　中國是乳腺癌的高發(fā)國，患者眾多，故HER2單抗市場(chǎng)巨大。目前已上市和在研的HER2類單抗一共有19個(gè)，其中曲妥珠單抗及其類似藥共有11個(gè)。在曲妥珠單抗類似藥研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)中，復(fù)宏漢霖和嘉和生物的速度最快，目前正在Ⅲ期臨床階段，安徽安科和齊魯則進(jìn)入Ⅰ期臨床。

　　盡管曲妥珠單抗已經(jīng)得到臨床認(rèn)同，但業(yè)內(nèi)還是希望能在HER2藥物中有新的突破。帕妥珠單抗是羅氏新獲批的HER2單抗，該藥盡管同屬HER2單抗，但作用靶點(diǎn)與曲妥珠有所區(qū)別。

　　臨床研究發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的療效較單用曲妥珠單抗大幅提升。目前帕妥珠單抗正在國內(nèi)開展Ⅲ期臨床。對(duì)于帕妥珠單抗，國內(nèi)不少企業(yè)也躍躍欲試，其中齊魯?shù)呐镣字閱慰诡愃扑帿@批進(jìn)入臨床，麗珠的重組抗HER2結(jié)構(gòu)域Ⅱ人源化單抗注射液同樣定位于HER2的結(jié)構(gòu)域Ⅱ，作為創(chuàng)新藥該藥已經(jīng)獲批臨床。

　　抗體偶聯(lián)技術(shù)在HER2單抗使用最多，羅氏的Trastuzumab Emtansine(Kadcyla)是第一個(gè)在HER2領(lǐng)域獲得成功的抗體偶聯(lián)物，該藥利用曲妥珠單抗和微管蛋白類藥物DM1，偶聯(lián)物較曲妥珠單抗的療效顯著提升，該藥目前正在國內(nèi)開展Ⅲ期臨床研究。

　　國內(nèi)針對(duì)HER2的抗體偶聯(lián)物研發(fā)活躍，目前已經(jīng)有百奧泰生物的注射用重組人源化抗HER2單克隆抗體-美登素偶聯(lián)物和煙臺(tái)榮昌的注射用重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯(lián)劑獲批開展臨床研究。

　　在HER2領(lǐng)域還有一個(gè)值得大書特書的國產(chǎn)創(chuàng)新藥：武漢友芝友這樣一個(gè)名不見經(jīng)傳的創(chuàng)新企業(yè)正在開發(fā)注射用重組抗HER2和CD3人源化雙特異性抗體，該藥是國內(nèi)自主研發(fā)的首個(gè)申報(bào)臨床的雙特異性抗體，從理論上該藥可以同時(shí)靶向HER2和T細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)靶向免疫。

　　NO.6 PD-1/PD-L1靶點(diǎn)

　　[已上市/在研品種] 7種

　　抗腫瘤無疑是抗體類藥物最為關(guān)注的領(lǐng)域，而在抗腫瘤領(lǐng)域，以PD-1、PD-L1為代表的抗腫瘤免疫治療又是其中最閃亮的類別。2014年《Forbes》破例將兩個(gè)腫瘤免疫藥物分別是Opdivo(Nivolumab)和Keytruda(Pembrolizumab)列為該年度最重要的創(chuàng)新藥，各大專業(yè)醫(yī)藥數(shù)據(jù)分析公司也紛紛預(yù)測(cè)兩個(gè)產(chǎn)品全球銷售額將輕松突破50億美元大關(guān)，甚至有望挑戰(zhàn)修美樂的藥王地位。除了這兩個(gè)品種，羅氏的Atezolizumab也獲批上市，該藥是全球首個(gè)獲批的PD-L1藥物。三個(gè)藥物目前都已進(jìn)入中國，正在開展Ⅲ期臨床研究，都有可能成為首個(gè)中國上市的PD-1/PD-L1藥物。此外，默克雪蘭諾的PD-L1藥物Avelumab正在申請(qǐng)臨床研究。

　　PD-1/PD-L1類藥物是國內(nèi)抗體類藥物創(chuàng)新的熱點(diǎn)，國內(nèi)在研的自主研發(fā)PD-1/PD-L1藥物達(dá)7個(gè)，其中君實(shí)生物的重組人源化抗PD-1單抗注射液已經(jīng)進(jìn)入了Ⅰ期臨床，此外百濟(jì)神州的PD-1類藥物BGB-A317、恒瑞的PD-1類藥物SHR-1210和信達(dá)生物的PD-1類藥物IBI308均獲批臨床。而基石藥業(yè)、譽(yù)衡和嘉和生物各有1個(gè)PD-1/PD-L1類藥物申報(bào)臨床。

　　NO.7 IL-6靶點(diǎn)

　　[已上市/在研品種] 7種

　　IL-6類單抗主要用于類風(fēng)關(guān)等自身免疫疾病。類風(fēng)關(guān)的生物制劑治療一度被TNF-α抑制劑壟斷，但歐美最新指南普遍將各類生物制劑放到了等同地位，這使得包括IL-6類在內(nèi)的各種非TNF類藥物獲得了巨大的市場(chǎng)機(jī)會(huì)。

　　IL-6類藥物目前最暢銷的是羅氏的托珠單抗，該藥2015年全球銷售額達(dá)到15億美元。在國內(nèi)，IL-6治療類風(fēng)關(guān)的理念還有待推廣，目前僅有靜脈注射也阻礙了托珠單抗的推廣。盡管不屬于國內(nèi)抗體類藥物研究熱點(diǎn)，但目前已上市和在研的IL-6類單抗依然達(dá)到7個(gè)，其中托珠單抗及其類似藥共有4個(gè)。

　　創(chuàng)新藥方面，楊森的Sirukumab和Siltuximab(司妥昔單抗)都已申請(qǐng)?jiān)谥袊_展臨床研究，其中全人源IL-6單抗Sirukumab已獲得臨床批件，在免疫原性方面有一定優(yōu)勢(shì)。國內(nèi)IL-6創(chuàng)新藥領(lǐng)域目前僅有藥明康德的重組全人抗白介素-6單克隆抗體注射液，該藥是藥明康德和阿斯利康旗下的MedImmune共同研發(fā)的產(chǎn)品。

　　NO.8 RANK靶點(diǎn)

　　[已上市/在研品種] 6種

　　核因子-κB受體活化因子(RANK)及其配體RANKL與破骨細(xì)胞的成熟等一系列骨代謝相關(guān)信號(hào)通路有關(guān)。對(duì)RANK及其配體RANKL的抑制，可在某些情況下改善骨代謝，減少骨質(zhì)疏松和骨折等疾病風(fēng)險(xiǎn)。

　　根據(jù)該機(jī)制，安進(jìn)成功開發(fā)了針對(duì)RANKL的狄諾塞單抗，該藥已獲批用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移(SREs)和骨質(zhì)增生等4種有巨大市場(chǎng)容量疾病的治療。狄諾塞單抗盡管上市時(shí)間不長，但市場(chǎng)表現(xiàn)優(yōu)異，2015年其全球年銷售額已達(dá)30億美元。

　　國內(nèi)RANK單抗均屬于狄諾塞單抗及其類似藥。安進(jìn)的原研藥目前已經(jīng)在中國進(jìn)入Ⅲ期臨床。5個(gè)類似藥中，齊魯進(jìn)度最快，已獲得臨床批件;其他廠家則還處于申報(bào)臨床階段。