目錄

　　1 抗體概述

　　1.1 抗體

　　1.2 抗體的制備過程

　　2 抗體藥概述及市場分析

　　2.1 抗體藥概述及發(fā)展歷程

　　2.2 抗體藥的分類

　　2 抗體藥概述及市場分析

　　2.3 抗體藥作用機(jī)制

　　2.4 抗體藥物的核心技術(shù)

　　2.5 抗體藥物的技術(shù)發(fā)展趨勢

　　2.6 抗體藥物的應(yīng)用進(jìn)展

　　2.7 抗體藥與化學(xué)藥相比的優(yōu)勢

　　3 國際抗體藥分析

　　3.1 國際抗體藥市場發(fā)展

　　3.2 國際抗體藥技術(shù)發(fā)展

　　4 國內(nèi)抗體藥分析

　　4.1 國內(nèi)抗體藥市場布局

　　4 國內(nèi)抗體藥分析

　　4.2 政策有利我國抗體藥發(fā)展

　　4.3 國內(nèi)抗體藥研究情況

　　4.4 國內(nèi)抗體藥研發(fā)企業(yè)概況

　　4.5 國內(nèi)抗體藥產(chǎn)業(yè)投資分布

一、抗體概述　
1.抗體

　　抗體(antibody)指的是由抗原刺激后由免疫細(xì)胞產(chǎn)生的能與抗原發(fā)生特異性反應(yīng)的免疫球蛋白，典型的抗體結(jié)構(gòu)由兩條重鏈(H 鏈)和兩條輕鏈(L 鏈)構(gòu)成，每條鏈又分為穩(wěn)定區(qū)(C 區(qū))和可變區(qū)(V 區(qū))， 其中可變區(qū)的多樣性決定了抗體的多樣性與特異性，使得抗體具有結(jié)合特定抗原的能力。比較不同特異性抗體的VL和VH的氨基酸順序顯示，變異僅集中在其中少數(shù)區(qū)域的氨基酸上(15%～20%)，稱為超變區(qū)。(hypervariable)超變區(qū)是抗體的抗原結(jié)合位，與抗原決定簇的結(jié)構(gòu)互補(bǔ)，故又稱為互補(bǔ)決定區(qū)(complementarity-determining regions，CDRs) 。

　　抗原以異源蛋白居多，通常情況下免疫系統(tǒng)能夠識別抗原上面的多個位點，針對不同的位點會特異性的產(chǎn)生針對該位點的抗體來結(jié)合抗原，由此產(chǎn)生的抗體集合我們稱之為多克隆抗體。多克隆抗體由多種針對不同抗原的抗體組成，因而特異性差,使用時容易出現(xiàn)交叉免疫反應(yīng)，故治療范圍較小，僅限于免疫學(xué)檢測、被動免疫治療和緊急預(yù)防。鑒于多抗的種種不足，醫(yī)療工作者便開始試想能夠篩選制備出由單細(xì)胞增殖產(chǎn)生的，針對某一特定抗原決定簇的抗體，這樣可以大幅提高抗體的特異性，減少交叉免疫副作用，拓展治療范圍， 這類具有高度均一性抗體就被稱為單克隆抗體(monoclonal antibody，簡稱單抗或 mab)。

圖1. 單抗和多抗

資料來源： 渤海證券研究所

圖2. 抗體產(chǎn)生過程

資料來源： 長江證券研究所

　　單克隆抗體具有以下三個特點：

　　特異性： 單抗只針對含有特定抗原的病灶細(xì)胞(如腫瘤細(xì)胞)，因而專一性強(qiáng)、副作用較小;

　　特效性： 單抗主要被用于腫瘤和自體免疫疾病(如類風(fēng)濕)等發(fā)病率較高、對人類健康影響較大的復(fù)雜疾病，現(xiàn)存療法(如放化療、激素療法)副作用強(qiáng)，效果有限。單抗的問世使其自然而然的成為了此類疾病的特效藥;

　　改造潛力大： 單抗藥物具有很強(qiáng)的改造潛力，在單抗或單抗片段上?“加掛”放化療藥物可以使藥物?精確“制導(dǎo)”到達(dá)病灶，大幅減少了用藥量和副作用。

　　目前，單克隆抗體在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用主要有以下三類：

　　診斷試劑：主要用于檢測淋巴細(xì)胞表面分子，鑒別淋巴細(xì)胞;鑒定病原體，準(zhǔn)確診斷傳染病; 腫瘤診斷和分型;測定體內(nèi)激素含量等;

　　醫(yī)學(xué)科研：主要用于純化抗原;分析抗原結(jié)構(gòu)和抗原決定簇分子功能等;

　　單抗藥物： 包括多個小類，細(xì)胞表面分子單抗用于移植排斥反應(yīng)的防治; 細(xì)胞因子單抗用于自身免疫性疾病的治療;抗腫瘤單抗用于腫瘤治療。

　　在上述用途中， 單抗藥物無疑是最為重要、市場最大的應(yīng)用領(lǐng)域。 相對于多抗和傳統(tǒng)化學(xué)藥物，單抗藥物具有多方面的優(yōu)勢，這些特點使得單抗被廣泛的應(yīng)用于抗腫瘤、自體免疫疾病治療、抗器官移植排異、抗感染等臨床治療領(lǐng)域。

表1. 單抗與多抗、傳統(tǒng)化學(xué)藥物對比

資料來源：興業(yè)證券研究所

2.抗體的制備過程

　　由于單一的 B 淋巴細(xì)胞克隆是比較活躍的細(xì)胞，它們往往因為自身活躍的基因表達(dá)狀 態(tài)，而比較容易凋亡，因此單獨獲得 B 淋巴細(xì)胞以后也很難大批量的獲取單抗。但 Georeges Kohler 和 Cesar Milstein 發(fā)明的“單克隆雜交瘤技術(shù)”解決了這個難題：他們將B細(xì)胞克隆和骨髓瘤細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞融合，如此形成的雜交細(xì)胞具有腫瘤細(xì)胞不死的性質(zhì)而大大延長了B細(xì)胞表達(dá)單克隆抗體的能力，使得單克隆抗體的運用成為可能。

　　在細(xì)胞體外培養(yǎng)技術(shù)尚未成熟前，科研人員將融合細(xì)胞注入小鼠體內(nèi)，生產(chǎn)腫瘤，進(jìn)而 產(chǎn)生大量腹水，單抗主要集中在腹水中，人們收集小鼠的腹水，然后提純得到單抗。但是該方法的缺點非常明顯，就是無法大規(guī)模的生產(chǎn)。隨著細(xì)胞體外培養(yǎng)技術(shù)的成熟，目前我們可 以將融合細(xì)胞在培養(yǎng)基中大規(guī)模的培養(yǎng)獲取單抗，這也為單抗藥物的誕生創(chuàng)造了有利條件。

圖2.人工制備單克隆抗體的過程
二 抗體藥概述及市場分析

1.抗體藥概述及發(fā)展歷程

　　抗體藥物是以細(xì)胞工程技術(shù)和基因工程技術(shù)為主體的抗體工程技術(shù)制備的藥物，具有特異性高、性質(zhì)均一、可針對特定靶點定向制備等優(yōu)點，在各種疾病治療，特別是腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用前景備受關(guān)注。

　　第一代抗體藥物源于動物多價抗血清，主要用于一些細(xì)菌感染性疾病的早期被動免疫治療。雖然具有一定的療效，但異源性蛋白引起的較強(qiáng)的人體免疫反應(yīng)限制了這類藥物的應(yīng)用，因而逐漸被抗生素類藥物所代替。

　　第二代抗體藥物是利用雜交瘤技術(shù)制備的單克隆抗體及其衍生物。單克隆抗體由于具有良好的均一性和高度的特異性，因而在實驗研究和疾病診斷中得到了廣泛應(yīng)用。1986年，美國FDA批準(zhǔn)了世界上第一個單抗治療性藥物——抗CD3單抗OKT3進(jìn)入市場，用于器官移植時的抗排斥反應(yīng)。此時抗體藥物的研制和應(yīng)用達(dá)到了頂點。隨著使用單抗進(jìn)行治療的病例數(shù)的增加，鼠單抗用于人體的毒副作用也越來越明顯。由于大多數(shù)單抗均為鼠源性，在人體內(nèi)反復(fù)應(yīng)用會引起人抗鼠抗體(HAMA)反應(yīng)，從而降低療效，甚至可引起過敏反應(yīng)。

　　近年來，抗體藥物的研發(fā)進(jìn)入了第三代，即基因工程抗體時代。與第二代單抗相比，基因工程抗體具有如下優(yōu)點：①通過基因工程技術(shù)的改造，可以降低甚至消除人體對抗體的排斥反應(yīng);②基因工程抗體的分子量較小，可以部分降低抗體的鼠源性，更有利于穿透血管壁，進(jìn)入病灶的核心部位;③根據(jù)治療的需要，制備新型抗體;④可以采用原核細(xì)胞、真核細(xì)胞和植物等多種表達(dá)形式，大量表達(dá)抗體分子，大大降低了生產(chǎn)成本。

資料來源： 中商情報網(wǎng)、 FDA、 長城證券研究所

2.抗體藥的分類

　　隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展，人們開始改變鼠源單抗的結(jié)構(gòu)，使其更接近人源蛋白的構(gòu)造，從而減輕其在人體內(nèi)的免疫反應(yīng)。目前的單抗產(chǎn)品主要可以分為以下四類：鼠源化抗體、嵌合型抗體、人源化抗體以及完全人源化抗體。

　　鼠源化抗體顧名思義就是完全分泌自小鼠細(xì)胞的抗體，其與人體的兼容性最差，容易引 起較強(qiáng)的免疫反應(yīng)，目前已經(jīng)較少使用。

　　嵌合型抗體就是把鼠源抗體的活性區(qū)域嵌合到人源抗體的穩(wěn)定區(qū)域中，這樣鼠源活性區(qū) 域仍能夠發(fā)揮活性，識別目標(biāo)蛋白。而新抗體 70%以上的區(qū)域均為人源抗體的穩(wěn)定區(qū)域， 這樣可以大大降低抗體的異源性，使得嵌合抗體的效價更高。此外，嵌合抗體結(jié)合目標(biāo)抗原 以后，其人源保守區(qū)域能夠被免疫系統(tǒng)識別，達(dá)到通過人體免疫來清除抗原的效果。

　　人源化抗體是將鼠源抗體基因中的活性片段轉(zhuǎn)接到人源抗體的基因表達(dá)框中，這樣表達(dá) 出來的抗體人源化區(qū)域的比例更高，能夠達(dá)到 90%左右，這樣能夠進(jìn)一步提高單抗在人體 內(nèi)的活性。

　　完全人源化抗體是將小鼠體內(nèi)的目標(biāo)抗體基因敲出，然后用對應(yīng)的人源抗體基因代替， 這樣產(chǎn)生的抗體與人體內(nèi)產(chǎn)生的抗體幾乎完全一樣，效價能能夠達(dá)到最高。

圖4.各種類型單抗的比較

資料來源：興業(yè)證券研究所

表2. 四代單抗技術(shù)對比

資料來源： Current Pharmaceutical Biotechnology、Methods、興業(yè)證券研究所

圖5. 1980-2004 年每年進(jìn)入臨床試驗的各類型單抗產(chǎn)品數(shù)量

資料來源：長江證券

表1. 美國FDA批準(zhǔn)的抗體藥物

(Therapeutic monoclonal antibodies approved by the US FDA)

二 抗體藥概述及市場分析

3.抗體藥作用機(jī)制

　　抗體藥物作用機(jī)制比較復(fù)雜，但一般可歸結(jié)為以下5類：細(xì)胞毒性藥物、抑制細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)細(xì)胞的激活和相互作用、調(diào)節(jié)人自身免疫系統(tǒng)、中和抗原。

圖6. 單抗作用原理

資料來源：生物制藥小編

　　3.1 抑制細(xì)胞的生長和增殖

　　某些抗體藥物可以通過結(jié)合腫瘤細(xì)胞增殖的生長因子，阻斷生長和增殖過程，可以用來治療癌癥。如西妥昔單抗、Necitumumab、帕尼單抗靶向EGFR，用來治療頭頸癌和非小細(xì)胞癌等。帕妥珠單抗、曲妥珠單抗和ado-trastuzumab靶向HER2(EGFR family)，用于治療乳腺癌。VEGF靶點與血管增生有關(guān)，癌細(xì)胞的增殖需要大量能量，通常伴隨血管增生。如阿柏西普、雷莫蘆單抗、雷珠單抗、貝伐珠單抗、康柏西普等，可用來治療癌癥和wet-AMD等。

　　3.2 細(xì)胞毒性

　　癌癥、自身免疫疾病的一個首要目標(biāo)就是殺死異常細(xì)胞，抗體可以通過各種機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞的死亡。ADC藥物通過細(xì)胞毒素殺死細(xì)胞，抗體藥物均可以通過ADCC、ADCP、CDC作用殺死細(xì)胞。

　　3.3 調(diào)節(jié)人自身免疫系統(tǒng)

　　自身免疫疾病從抗體藥物的發(fā)展中獲益巨大，如TNF-α抗體是迄今最為成功的藥物靶點。依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗，都是年銷售額80億美元以上的重磅炸彈藥物，阿達(dá)木單抗更是繼立普妥之后坐穩(wěn)藥王寶座，2015年銷售額143億美元，2016年上半年即銷售77億美元。除了TNF-α，還有多個涉及調(diào)節(jié)炎癥性反應(yīng)的細(xì)胞因子靶點，如IL-1、IL-5、IL-6/L-6R、IL-12、IL-17A、IL-23、BCMA等。

　　3.4 調(diào)節(jié)細(xì)胞激活和相互間作用

　　如上圖A中，T細(xì)胞的激活需要2種信號通路的協(xié)同作用：抗原呈遞細(xì)胞(APC)上的MHC與T細(xì)胞上的TCR(其中一個亞基為CD3)結(jié)合、APC上的CD80/86與T細(xì)胞上的CD28結(jié)合。FDA歷史上第一個抗體藥物Muromomab就是靶向CD3的，近年來雙特異性抗體的一個核心發(fā)展方向也是結(jié)合其他靶標(biāo)與CD3，達(dá)到募集T細(xì)胞與靶細(xì)胞的作用，2014年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了雙特異性抗體Blincyto(靶向CD19/CD3)。阿巴西普、貝拉西普則靶向CD80/CD86。這些抗體藥物的目的都是阻止T細(xì)胞的激活，從而治療自身免疫病或者器官移植后的排斥反應(yīng)。還可以通過靶向T細(xì)胞上其他蛋白(如阿法賽特靶向CD2)、相關(guān)炎癥調(diào)節(jié)因子的受體(如巴利昔單抗、達(dá)利珠單抗靶向CD25)來阻止T細(xì)胞的激活。

　　在針對癌癥適應(yīng)癥的時候，則需要激活內(nèi)源免疫系統(tǒng)來殺滅癌細(xì)胞。如伊匹單抗靶向CTLA4、納武單抗和派姆單抗靶向PD-1、阿替珠單抗(Atezolizumab)靶向PD-L1，即所謂的免疫檢點抑制劑，通過解除癌細(xì)胞對免疫細(xì)胞的抑制作用，殺傷癌細(xì)胞。

　　3.5 中和外源分子

　　FDA批準(zhǔn)的第一個此類抗體藥物是怕利珠單抗，靶向RSV病毒F蛋白。瑞西巴庫單抗、obiltoxaximab是FDA批準(zhǔn)的另外兩個抗毒素抗體，均用于避免炭疽桿菌的感染。2015年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Idarucizumab，用于中和達(dá)比加群酯，主要用于逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯的抗凝作用，使得后者的使用更有保險。

4.抗體藥物的核心技術(shù)

　　單抗的研發(fā)生產(chǎn)是一個技術(shù)密集型流程，大體可分為抗體篩選、抗體表達(dá)和抗體純化三個環(huán)節(jié)，每個環(huán)節(jié)都擁有其核心技術(shù)，這些核心技術(shù)環(huán)環(huán)相扣，形成了單抗生產(chǎn)企業(yè)的核心競爭力。

　　4.1 抗體篩選：噬菌體展示技術(shù)已成全人源單抗篩選主流

　　隨著單抗人源化進(jìn)程的不斷深入，以噬菌體展示技術(shù)(詳見附錄)為核心的大規(guī)模單抗篩選平臺日益受到重視。該技術(shù)不僅可以獲得全人單抗， 而且不需要細(xì)胞融合， 不經(jīng)過免疫動物， 實驗周期短，過程簡單，這是人源抗體制備技術(shù)的重大突破，目前國際上主流單抗生產(chǎn)企業(yè)均使用噬菌體展示技術(shù)篩選單抗藥物。

　　4.2 表達(dá)培養(yǎng)技術(shù)： 方法、規(guī)模、體系和表達(dá)量是?四要素

　　作為單抗研發(fā)生產(chǎn)鏈條中承上啟下的一環(huán)，表達(dá)培養(yǎng)技術(shù)是單抗產(chǎn)量形成和質(zhì)量控制的關(guān)鍵，而判斷企業(yè)這方面技術(shù)水平高低的指標(biāo)主要有表達(dá)方法、反應(yīng)器規(guī)模、表達(dá)體系和表達(dá)量這“四要素”。

表3. 表達(dá)培養(yǎng)技術(shù)四要素

資料來源：興業(yè)證券研究所

圖4. 工業(yè)化單抗生產(chǎn)流程

資料來源：興業(yè)證券研究所

　　4.3 分離純化技術(shù)

　　在得到單抗之后如何有效的從培養(yǎng)液中分離純化產(chǎn)物是單抗生產(chǎn)最后一道關(guān)鍵環(huán)節(jié)，工業(yè)上一般采用硫酸銨沉淀、離子交換層析、蛋白-Sepharose 親和層析等方式純化單抗，由于平均每增加一個純化步驟產(chǎn)品得率會降低約 13%，因而在保證純度的同時盡可能提高得率也考驗著生產(chǎn)商的技術(shù)水平。

　　總的來說，一個單抗生產(chǎn)商如果在上游能夠通過出色的研發(fā)平臺篩選出理想的單抗藥物;在中游能夠高效大規(guī)模的進(jìn)行發(fā)酵培養(yǎng)，表達(dá)單抗;在下游能夠高效、高純度的分離純化單抗，那么該公司就擁有了單抗研發(fā)生產(chǎn)的核心競爭力。

5. 抗體藥物的技術(shù)發(fā)展趨勢

　　根據(jù)單抗本身的技術(shù)特性和近年來的發(fā)展情況，我們認(rèn)為未來單抗技術(shù)發(fā)展將呈現(xiàn)以下幾方面趨勢：

　　單抗全人化： 由于高人源化比例抗體在藥效和副作用方面的優(yōu)勢，在過去 20 年中人源和全人單抗比例持續(xù)上升(08 年底銷售占比分別為 31%和 11%)，而鼠源和嵌合單抗比例則不斷下降(08 年底占比分別為 10%和 49%)，隨著全人化單抗篩選技術(shù)的成熟，在研的新型單抗藥物越發(fā)傾向于使用全人抗體技術(shù)，我們預(yù)計未來 5 年內(nèi)新問世的單抗藥物中全人單抗將占一半以上。

圖5. 人源化比例提高是大勢所趨

資料來源：興業(yè)證券研究所

　　抗體多樣化： 除了人源化比例的不斷提高，單抗研發(fā)也在多樣性上不斷推進(jìn)。一方面， 單抗的藥物靶位逐漸多樣化，除了傳統(tǒng)的細(xì)胞表面抗原(CD 表面抗原，負(fù)責(zé)多種細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，截止 2009 年發(fā)現(xiàn) 390 種分子)，還包括了常見的細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子 TNF，血管內(nèi)皮生長因子 VEGF，白介素 IL 等)，部分研制中的單抗藥物甚至可以識別多個抗原表位，具有更好的抗突變功能;另一方面，單抗藥物的結(jié)構(gòu)也不再限于完整的單抗分子，而是包括了如 Fab、 scFV 等抗體 V區(qū)片斷或其復(fù)合物，這些片斷可以通過原核表達(dá)體系快速低成本表達(dá)，從而降低了藥物成本。

　　治療聯(lián)合化： 雖然在單抗治療腫瘤方面單抗具有副作用小、特異性高的特點，但由于中晚期腫瘤病灶巨大，一般單靠單抗并不能完全消除，這就需要使用單抗配合手術(shù)的治療方案，通過手術(shù)切除腫瘤主體，再使用單抗治療剩余病灶或防止病灶轉(zhuǎn)移。除手術(shù)外，化學(xué)藥物和單抗聯(lián)合治療方案也日益受到醫(yī)療工作者的重視，如實驗證實 FOL+FOX4 方案(Avastin+奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)可以延長腫瘤患者生存期 2.5 個月。

6.抗體藥物的應(yīng)用進(jìn)展

　　目前正在進(jìn)行開發(fā)和已經(jīng)投入市場的抗體藥物主要有以下幾種用途：1.器官移植排斥反應(yīng)的逆轉(zhuǎn);2.腫瘤免疫診斷;3.腫瘤免疫顯像;4.腫瘤導(dǎo)向治療;5.哮喘、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、急性心梗、膿毒癥、多發(fā)性硬化癥及其他自身免疫性疾病;6.抗獨特型抗體作為分子瘤苗治療腫瘤;7.多功能抗體(雙特異抗體、三特異抗體、抗體細(xì)胞因子融合蛋白、抗體酶等)的特殊用途。

　　在進(jìn)行器官移植時，可以采用某些抗體類藥物來逆轉(zhuǎn)器官移植引起的排斥反應(yīng)。如最早批準(zhǔn)(1986年)進(jìn)入美國市場的治療性抗體類藥物——抗CD3單抗即被用于腎、心臟、肝臟移植排斥的逆轉(zhuǎn)?？贵w藥用于器官移植免疫排斥反應(yīng)已發(fā)展比較完善。

　　近年來人們將更多的目光集中在治療腫瘤的抗體藥物開發(fā)上?！吧飳?dǎo)彈”，即將各種毒素、放射性同位素、化療藥物與識別腫瘤特異抗原或腫瘤相關(guān)抗原的抗體偶聯(lián)后，能夠特異殺傷腫瘤細(xì)胞的一類藥物。這種藥物經(jīng)由靜脈注入人體內(nèi)，藥效分子集中作用于腫瘤細(xì)胞，既增強(qiáng)療效又減少對機(jī)體的毒副作用。

　　抗體藥物目前市場占有度較多的領(lǐng)域為抗癌和自身免疫性疾病，其次用于抗感染、心血管疾病、器官移植免疫排斥反應(yīng)等。從近年來進(jìn)入臨床試驗的單克隆抗體的適應(yīng)癥來看，未來一段時期內(nèi)，腫瘤治療仍是抗體藥應(yīng)用的主要占比。

表2. 截止2016年全球上市抗體藥物數(shù)量

數(shù)據(jù)來源：藥渡

表3. 截止2016年全球上市藥物銷售額

數(shù)據(jù)來源：藥渡

　　對于后期開發(fā)階段(Ⅲ期臨床和BLA)的抗體藥物，《MAbs》雜志主編Reichert, J.M自2009年底起連續(xù)9年每年推出“Antibodies to watch in ?.year”系列綜述，2010年初到2017年初的8年間后期開發(fā)階段抗體數(shù)目依序分別為26個、32個、25個、29個、38個、45個、60個和61個(備注：此處61個產(chǎn)品均為首次進(jìn)入Ⅲ期臨床階段的未上市新產(chǎn)品，而上述IMGT數(shù)據(jù)庫查詢結(jié)果124個包括了已經(jīng)上市產(chǎn)品正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床適應(yīng)癥擴(kuò)展)。其中處于Ⅲ期臨床階段的抗體藥物數(shù)目及其適應(yīng)癥構(gòu)成如圖2，從中可以看出針對非腫瘤適應(yīng)癥類的抗體藥物占比有增多趨勢，在研抗體藥物種類更加多樣化。

表2. 2010-2017年初III期臨床階段產(chǎn)品適應(yīng)癥分布

數(shù)據(jù)來源：Reichert系列綜述

7.抗體藥與化學(xué)藥相比的優(yōu)勢

　　相對于小分子藥物，單抗產(chǎn)品最大的優(yōu)點就是“精確”，能夠針對特異性的靶點進(jìn)行治療，降低副反應(yīng)的同時增強(qiáng)了功效。以單抗產(chǎn)品使用最為廣泛的腫瘤治療為例。在傳統(tǒng)的治療中，腫瘤患者一般會接受化療和放療兩種治療，但是不論哪種方式都會對患者的身體造成極大的傷害。在化療過程中，患者一般會出現(xiàn)腸胃功能混亂，免疫力降低，造血功能受抑制等副作用;而放療使患者本身就要受到輻射傷害。究其原因，是因為這兩種傳統(tǒng)治療方法都是“廣譜”治療，也就是不論對腫瘤細(xì)胞還是正常細(xì)胞都會殺傷，這樣造成效價較低。而單抗產(chǎn)品能夠精確到細(xì)胞級別，針對病灶進(jìn)行治療，效價較高。

　　單抗藥物開發(fā)更具資金和時間優(yōu)勢。與開發(fā)創(chuàng)新化學(xué)藥物(包括小分子靶向藥物)相比，開發(fā)單抗藥物具有明顯的資金和時間優(yōu)勢。開發(fā)一種創(chuàng)新型化學(xué)藥物需要在臨床前階段進(jìn)行大量的分子篩選和動物試驗，有機(jī)化學(xué)家需要花費大量時間篩選出新的化學(xué)分子以發(fā)現(xiàn)“引導(dǎo)”化合物或?qū)扔小耙龑?dǎo)”化合物進(jìn)行新的修飾，并再次通過動物試驗來初步評價藥品的安全性以及收集吸收、代謝、排泄等相關(guān)生物效應(yīng)數(shù)據(jù)，以保證該化合物可以進(jìn)入人體臨床測試階段即成為“研究用新藥”。整個過程一般需要 5-7 年，花費上億美金。

三 國際抗體藥分析

　　1.國際抗體藥市場發(fā)展

　　單克隆抗體由于可精確的攻擊靶分子，且具有較少的毒副作用而成為人們期望中的理想藥物。經(jīng)過一段曲折的發(fā)展歷程之后，于二十世紀(jì)九十年代進(jìn)入了一個新的快速成長期。

　　隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，1997 年，全球迎來了首個治療腫瘤的嵌合單抗藥物——Rituxan(美羅華)。Rituxan 是 Genetech 生產(chǎn)的一種用于治療 B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的單抗藥物，通過聯(lián)合化療能顯著延長患者的生存期，同時作為嵌合單抗，Rituxan 的副作用相對較小，因而其在 B 細(xì)胞 NHL 的治療中得到了廣泛應(yīng)用，加上次年 Remicade(類克)、Herceptin(赫賽汀)等重磅單抗藥物的上市，全球單抗產(chǎn)業(yè)開始了突飛猛進(jìn)地發(fā)展。

　　1997-2015 年全球單抗產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅猛,CAGR高達(dá)37.2%。1997年，全球單抗產(chǎn)業(yè)市場規(guī)模僅約 3.1 億美元，到 2015年，市場規(guī)模已達(dá)到916.3億美元，年均復(fù)合增長率高達(dá)37.2%。

圖7.單抗藥物2005-2015年全球總銷售額(單位億美元)

資料來源：長城證券

　　1997-2007年是全球單抗產(chǎn)業(yè)增長的爆發(fā)期，2008年后增速放緩明顯，但仍要顯著高于全球醫(yī)藥行業(yè)的整體增速水平。1997-2007 年是全球單抗產(chǎn)業(yè)增長的爆發(fā)期，十年CAGR高達(dá) 58.6%。2008年以后，全球單抗產(chǎn)業(yè)增速放緩明顯， 年均復(fù)合增長率降至 14.8%，但仍要顯著高于全球醫(yī)藥行業(yè)約5%的增速水平。

圖8. 1997-2015 年全球單抗產(chǎn)業(yè)市場增速與全球醫(yī)藥行業(yè)增速對比

　　單抗產(chǎn)業(yè)現(xiàn)已成為全球生物制品行業(yè)中占比最大的子行業(yè)。經(jīng)過多年的高速發(fā)展，單抗在全球生物制品行業(yè)中的市場占比已由 1997 年 2.5%上升到 2015年的 34.7%，成為全球生物制品行業(yè)中市場占比最大的子行業(yè)。與此同時，在單抗制品的帶動下，生物制品在全球藥品市場中的占比也逐年攀升。

圖9. 1997-2015 年單抗在全球生物制品行業(yè)中的市場占比

2.國際抗體藥技術(shù)發(fā)展

　　2.1大型藥企優(yōu)勢明顯

　　單克隆抗體研發(fā)的技術(shù)壁壘較高，研發(fā)周期較長，需要強(qiáng)大的資金和技術(shù)支持，因此在 單抗技術(shù)方面大型企業(yè)具有明顯的優(yōu)勢，因此目前國外重磅的單抗產(chǎn)品主要集中在羅氏(基 因泰克)，安進(jìn)、GSK 和強(qiáng)生等公司，這些公司構(gòu)建了成熟的單抗研發(fā)平臺，在靶位基因的 篩選，基因的測序，抗體結(jié)構(gòu)的構(gòu)建，以及工業(yè)化生產(chǎn)等一系列流程上有著技術(shù)優(yōu)勢。從目 前已經(jīng)上市銷售的品種來看，我們可以發(fā)現(xiàn)單抗產(chǎn)品已經(jīng)由初期的鼠源性和嵌合性產(chǎn)品逐步 轉(zhuǎn)向了人源化和完全人源化產(chǎn)品，大型企業(yè)在蛋白結(jié)構(gòu)重組方面也有自己的優(yōu)勢。

表2 國外單抗產(chǎn)品列表

　　CTLA4：細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞蛋白, PD-1：程序性細(xì)胞死亡蛋白1

　　PD-L1：程序性細(xì)胞死亡配體1, PD-L2：程序性細(xì)胞死亡配體2

　　4-IBB：腫瘤壞死因子受體-9, IDO1：吲哚胺2，3-雙加氧酶1

　　LAG3：淋巴細(xì)胞活化基因蛋白3, KIR：殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體

　　OX40：腫瘤壞死因子受體4

　　TCR(T Cell Receptor，T細(xì)胞受體)、CAR(Chimeric Antigen Receptor，嵌合抗原受體)

數(shù)據(jù)來源：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院陳曉光教授

　　2.2靶點和適應(yīng)癥

　　各大公司在研產(chǎn)品很多，其大的研發(fā)趨勢是新靶點的發(fā)現(xiàn)和新增適應(yīng)癥，近年來看，在研產(chǎn)品還是以腫瘤治療為主，在原本治療淋巴癌、乳腺癌的產(chǎn)品基礎(chǔ)上，新增了對實體瘤、黑色素瘤、血液腫瘤、霍奇金淋巴瘤等有效的產(chǎn)品。

　　適應(yīng)癥的新增，與新靶點的發(fā)現(xiàn)緊密相關(guān)。過去，是以傳統(tǒng)的 CD 系列、IL 系列和 EGFR 靶點為主，近年隨著PD-1、PD-L1、PD-L2、OX40等新靶點的發(fā)現(xiàn)，研發(fā)種類也日趨多樣。當(dāng)然我們也不能忽視同一靶點可以開發(fā)不同適應(yīng)癥，一般來說，同一個靶點在人的不同細(xì)胞中都存在，并且可能發(fā)揮不同的作用，因此充分發(fā)掘一個靶點在不同細(xì)胞通路中的作用，對于擴(kuò)大一個單抗產(chǎn)品的適應(yīng)癥有重要的意義。

　　IMGT數(shù)據(jù)庫顯示目前(2017年2月17日)有針對298個靶標(biāo)的抗體藥物正在進(jìn)行開發(fā)或已經(jīng)上市，較2016年同期的269個增加了29個靶標(biāo)。除去前述的已有產(chǎn)品上市的40個靶點，在研的新靶標(biāo)有258個。仍然是靶向腫瘤和免疫類的兩大類疾病占絕大多數(shù)。據(jù)Reichert“Antibodies to watch in 2017”，2017年或近幾年有可能上市的新靶標(biāo)有32個，可能獲批的新適應(yīng)癥約有18種。

表2. 近幾年可能上市的新靶標(biāo)和新適應(yīng)癥

資料來源：IMGT 網(wǎng)站

四 國內(nèi)抗體藥分析

1.國內(nèi)抗體藥市場布局

　　目前全球化學(xué)制藥的創(chuàng)新已經(jīng)進(jìn)入瓶頸期，而生物制藥的創(chuàng)新則層出不窮，隨著新靶點 的發(fā)現(xiàn)和現(xiàn)有產(chǎn)品適應(yīng)癥的不斷擴(kuò)大，治療性單抗產(chǎn)品的應(yīng)用范圍不斷拓展。

　　我國單抗行業(yè)處于高速發(fā)展期，2010-2015年 CAGR近50%。我國單抗行業(yè)起步較晚，直到 1999 年才上市了第一個國產(chǎn)單抗藥物——注射用抗人 T 細(xì)胞 CD3 鼠單抗，主要用于器官移植排斥反應(yīng)。經(jīng)過十多年的發(fā)展，至2015年，我國單抗產(chǎn)業(yè)市場規(guī)模已達(dá)到75億元，近5年 CAGR 近 50%(2010年國內(nèi)單抗產(chǎn)業(yè)市場規(guī)模約10.3億元)，發(fā)展迅猛。

　　2016-2020 年國內(nèi)單抗行業(yè) CAGR 達(dá) 30%。據(jù)中投顧問預(yù)測：到 2020 年，我國單抗產(chǎn)業(yè)市場規(guī)模將達(dá)到280億元，2016-2020 年年均復(fù)合增長率達(dá)30%，仍遠(yuǎn)超 Research and Markets預(yù)測的未來5年全球單抗產(chǎn)業(yè)9.84%的增速水平。

圖10. 2010-2020 年我國單抗產(chǎn)業(yè)市場規(guī)模及預(yù)測

數(shù)據(jù)來源：長江證券

　　腫瘤治療的巨大需求推動我國抗體藥市場發(fā)展。國內(nèi)單抗藥物主要應(yīng)用于抗腫瘤領(lǐng)域。不同于國際市場，目前國內(nèi)上市單抗藥物主要應(yīng)用于抗腫瘤領(lǐng)域，相應(yīng)市場占比超過70%。

圖11. 當(dāng)前我國單抗藥物主要應(yīng)用疾病領(lǐng)域

資料來源：長江證券

　　我國惡性腫瘤患病人數(shù)不斷增加，市場規(guī)模持續(xù)擴(kuò)大。受人口老齡化、環(huán)境污染等因素影響，我國惡性腫瘤發(fā)病率逐年上升，患病人數(shù)持續(xù)增長。2015 年，我國抗腫瘤藥物市場規(guī)模已接近1000億元， 2020年則有望突破2000億元，市場空間巨大。

四 國內(nèi)抗體藥分析

2. 政策有利我國抗體行業(yè)發(fā)展

　　2.1 產(chǎn)業(yè)政策

　　作為生物產(chǎn)業(yè)的重點發(fā)展方向之一，政府近年來出臺了一系列政策來鼓勵和支持我國單抗產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

表3.近年我國政府出臺的鼓勵抗體行業(yè)發(fā)展的相關(guān)政策

數(shù)據(jù)來源：政府網(wǎng)站，渤海證券研究所

　　2.2醫(yī)保政策

　　越來越多的單抗藥物進(jìn)入到地方醫(yī)保目錄。單抗藥物價格通常較高，因而暫時未能進(jìn)入到國家醫(yī)保目錄，但隨著其治療效果不斷被認(rèn)可，越來越多的單抗藥物被增補(bǔ)到地方醫(yī)保目錄。隨著人社部在時隔七年之后再次對基本醫(yī)保藥品目錄展開調(diào)整，不排除有重磅級單抗藥物進(jìn)入到國家醫(yī)保目錄的可能。

表4. 部分進(jìn)入我國地方醫(yī)保的單抗藥物

數(shù)據(jù)來源：藥智網(wǎng)、藥源網(wǎng)

　　藥品審評審批政策：新藥審評時間長阻礙了我國創(chuàng)新藥的發(fā)展。長時間以來，我國新藥審評耗時冗長，2014 年我國1.1和3.1類新藥從申請臨床到上市獲批平均耗時63個月，遠(yuǎn)遠(yuǎn) 長于同期美國新藥的平均審評時間(約 10 個月)。新藥審評時間長不僅降低了我國藥企對創(chuàng)新藥研發(fā)的熱情，也使得我國在全球創(chuàng)新藥的競爭中逐漸處于劣勢。藥品審評審批制度改革將加快我國單抗行業(yè)發(fā)展。2015年8月，國務(wù)院發(fā)布《改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，明確將加快創(chuàng)新藥的審評審批，對創(chuàng)新藥實行特殊審評審批制度，單抗藥物作為創(chuàng)新藥的一員，必將受益于此次藥審改革，得到快速發(fā)展。

3. 國內(nèi)抗體藥研發(fā)概況

　　至2017年2月17日，目前我國共有82家研制單位正在CDE進(jìn)行171個抗體藥物的注冊研究，較去年同期增加企業(yè)11家，新增抗體32個。年度新增企業(yè)數(shù)屢創(chuàng)新高，2016年高達(dá)17家;加之以前進(jìn)行過臨床注冊或已有產(chǎn)品獲批但現(xiàn)無注冊申報的6家企業(yè)，國內(nèi)涉及抗體藥物研制的單位共計88家。

表2. 各企業(yè)申報抗體數(shù)

資料來源：生物制品圈

　　在這171個抗體藥中，生產(chǎn)注冊的僅有4個【上海百邁博的抗TNFα嵌和(CXSS1200005)，中信國健的抗CD20嵌和(CXSS1100021)、抗HER2人源化(CXSS0700053，CXSS1100005)，山東新時代的TNFαR-Fc融合蛋白(CXSS1000005);不計數(shù)武漢生物制品研究所已終止的抗出血熱鼠單抗(CXSS0800002)】。近5年無新申報生產(chǎn)注冊的產(chǎn)品，且隨著我國生物類似藥原則的出臺、標(biāo)準(zhǔn)的提高及與國際接軌，之前BLA申報的抗體的審評結(jié)局尚不得知。統(tǒng)計CDE“藥物臨床試驗登記與信息公示平臺”中登記的抗體藥物信息，至今有30家國內(nèi)本土企業(yè)的共計43個抗體藥物處于各臨床研究階段。

　　在前述申報的171個產(chǎn)品中，以“1類新藥”申報的有48個，占比28%。然而許多產(chǎn)品雖然以1類新藥申報但國外已經(jīng)有了相同或相似產(chǎn)品上市，非真正意義上的“國內(nèi)外尚無產(chǎn)品上市”的1類新藥。因可獲得的產(chǎn)品確切信息有限，粗略估判國內(nèi)申報的產(chǎn)品中的85%可歸類為抗體類似藥或抗體仿創(chuàng)藥。其中僅搶仿7大熱門“重磅炸彈”抗體的申報數(shù)就高達(dá)91個，Bevacizumab、Adalimumab、Rituximab、Trastuzumab、Cetuximab、Etanercept、Infliximab的搶仿廠家數(shù)分別為23家、21家、15家、10家、9家、8家和5家，合計起來的總占比雖然有降低趨勢，但仍達(dá)到了注冊抗體的一半以上(91/171=53%)，如果這些抗體類似藥都能夠順利進(jìn)入市場，可以預(yù)見未來市場競爭態(tài)勢將會異常慘烈。

　　就開發(fā)熱點而言，國內(nèi)企業(yè)已有了抗PD-1單抗、ADC藥物、去巖澡糖化抗CD20抗體、抗PD-L1抗體、抗PCSK-9抗體、雙特異性抗體的申報。

表5. 國內(nèi)企業(yè)關(guān)于熱點抗體的申報情況

數(shù)據(jù)來源：生物制品圈

　　綜上可見，全球抗體藥物產(chǎn)業(yè)強(qiáng)勁發(fā)展，中國抗體藥物上市及原始創(chuàng)新產(chǎn)品開發(fā)嚴(yán)重不足。無論是已上市銷售的還是正在注冊研究的抗體藥物，國內(nèi)企業(yè)在抗體靶標(biāo)和新抗體基因發(fā)現(xiàn)、新抗體藥物創(chuàng)制、產(chǎn)品種類等諸多方面，都與歐美日等發(fā)達(dá)國家有較大的差距。如火如荼的抗體類似藥開發(fā)，對于解決國內(nèi)抗體藥物臨床需求迫切、藥物可及性差等問題意義重大。但國內(nèi)在研抗體同質(zhì)化較為嚴(yán)重，需提升我國創(chuàng)新抗體藥物的開發(fā)及產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化能力。

4.國內(nèi)抗體藥研發(fā)企業(yè)概況

　　目前我國已形成以北京、上海、西安、武漢等為中心的產(chǎn)業(yè)基地，但我國企業(yè)研發(fā)能力相對薄弱，國產(chǎn)單抗藥物主要為仿制藥，在國內(nèi)單抗市場，進(jìn)口藥仍占主導(dǎo)，國內(nèi)企業(yè)市場份額僅占15%。但隨著國家政策大力支持國產(chǎn)藥品、進(jìn)口藥品專利到期增加等利好因素的疊加，國內(nèi)抗體藥物行業(yè)迎來發(fā)展機(jī)遇。

　　目前，在中國上市的抗體藥物共有 23 個，其中，13 個是進(jìn)口藥，中國人開發(fā)生產(chǎn)的抗體只有10個，并且4個鼠源的抗體已無銷售。2016年，中國抗體市場規(guī)模為 13.8 億美元，其中，83% 的市場份額被進(jìn)口抗體藥物壟斷。

表4. 國內(nèi)已上市抗體藥

資料來源：長江證券

表2. 國內(nèi)抗體藥研發(fā)現(xiàn)狀

數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥時間

　　近幾年，中國創(chuàng)新生物藥的發(fā)展取得了一些令人矚目的成績，我國第一個具有全球知識產(chǎn)權(quán)的單克隆抗體類藥物康柏西普直通(專利持有人為成都康弘生物科技有限公司)美國 FDA 臨床 III 期。我國在PD-1、PD-L1方面的研究不斷取得突破，已成功報批的藥企就有7家：君實生物(我國首個PD-1單抗獲批)、恒瑞(2016年2月PD-1單抗獲批臨床)、百濟(jì)神州、嘉和(2016年4月PD-1單抗臨床申請獲受理)、信達(dá)生物、思路迪(我國首個PD-L1單抗新藥)、譽(yù)衡。同時，國內(nèi)藥企與國外企業(yè)抗體藥物合作不斷增加，如藥明康德和阿斯利康、恒瑞和Incyte、信達(dá)和禮來、廣東的中山康方等等。

　　目前國內(nèi)抗體藥研發(fā)實力較強(qiáng)的公司包括，傳統(tǒng)優(yōu)勢藥企，如復(fù)星、恒瑞、齊魯、海正等，以及創(chuàng)業(yè)型企業(yè)，如信達(dá)、康寧杰瑞、百濟(jì)神州等。還有一些科研院所。目前申報抗體品種數(shù)大于5家以上的企業(yè)有齊魯制藥、海正藥業(yè)、復(fù)宏漢霖、上海恒瑞、深圳龍瑞等9家企業(yè)。

表2. 國內(nèi)治療性抗體申報情況

數(shù)據(jù)來源：火石創(chuàng)造

抗體研發(fā)企業(yè)大概可以分為以下幾類：

　　1、以中信國健、百泰為代表，國內(nèi)最早擁有上市抗體藥物產(chǎn)品的生物藥物企業(yè)，有研發(fā)、生產(chǎn)、營銷的完整產(chǎn)業(yè)鏈。但在產(chǎn)業(yè)劇烈變革的時代，也面臨諸多挑戰(zhàn)。

　　2、 以海正藥業(yè)、康弘藥業(yè)為代表，本身已經(jīng)具有一定規(guī)模的中藥、化藥企業(yè)，最早一批重金布局抗體藥物領(lǐng)域的企業(yè)。海正在研產(chǎn)品線豐富，但上市產(chǎn)品安百諾營銷壓力大，后續(xù)面臨新一批抗體藥物研發(fā)企業(yè)的激烈競爭?？岛氲睦摄咫m上市較晚，但頭頂首個獲得 WHO INN 的光環(huán)，占據(jù)了地利人和，獲得了初步成功，后續(xù)仍有 KH903、KH906 等pipeline 儲備。但俞德超走后，生物藥長遠(yuǎn)如何布局，還要再看。

　　3、以齊魯制藥、嘉和生物、復(fù)宏漢霖為代表，資本充足，起步較晚，以符合國際標(biāo)準(zhǔn)的高質(zhì)量生物類似藥為突破點來破局。但這類企業(yè)也最多，競爭也最為激烈。包括正大天晴、華海藥業(yè)等一大批企業(yè)。

　　4、以恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州等為代表，研發(fā)水平著眼國際水準(zhǔn)，靠自主創(chuàng)新達(dá)到核心競爭力。這里面又分為兩類，一類是已經(jīng)擁有雄厚資本的恒瑞藥業(yè)，立志于成為國際一流的創(chuàng)新推動型藥企，一類是百濟(jì)神州這種研發(fā)型企業(yè)，通過資本市場以及合作開發(fā)方式，來獲得前期研發(fā)需要的資本。這也是歐美通行的研發(fā)模式。

　　5、不得不提的還有國內(nèi)的生物藥物 CRO/CMO 產(chǎn)業(yè)，這類企業(yè)在整個抗體藥物發(fā)展過程中將發(fā)揮巨大作用，甚至影響產(chǎn)業(yè)格局。

5.國內(nèi)抗體藥產(chǎn)業(yè)投資分布

　　投資簡介

　　抗體產(chǎn)業(yè)的熱度也吸引了眾多的資本介入，從2012年到2017年上半年抗體藥物企業(yè)共披露融資次數(shù)47次，涉及融資金額達(dá)130億元。從披露投融資情況看，從2015年開始，抗體產(chǎn)業(yè)不管是從融資次數(shù)還是融資金額上都有大幅提升，產(chǎn)業(yè)熱度居高不下，融資次數(shù)和融資金均以A輪和B輪居多，提示我國抗體產(chǎn)業(yè)仍處于上升階段。

表2. 近5年國內(nèi)抗體藥物企業(yè)披露投融資金額及筆數(shù)

　　以高領(lǐng)資本、元禾原點、毓承資本、禮來亞洲基金、啟明創(chuàng)投為代表的投資機(jī)構(gòu)為抗體領(lǐng)域的繁榮提供了資本支持。

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 表2. 資本主要投資項目
投資風(fēng)險

　　對于生物創(chuàng)新藥來說，由于其開發(fā)的復(fù)雜性，眾多國內(nèi)企業(yè)選擇合作開發(fā)模式以共擔(dān)風(fēng)險。由于生物醫(yī)藥專利的復(fù)雜性、抗體領(lǐng)域靶點和技術(shù)的易重疊性，抗體藥物專利問題愈發(fā)突出與明顯， BMS和默沙東的PD1專利大戰(zhàn)、安進(jìn)/賽諾菲關(guān)于PCSK9表位的專利之爭更是為國內(nèi)企業(yè)在抗體領(lǐng)域?qū)＠季智庙懢姟?/div>