藥物與機體生物大分子結(jié)合的部位即藥物靶點。當前國際上藥物研發(fā)領域競爭的焦點之一就是藥物靶點的研究和發(fā)現(xiàn)。新的藥物靶點的發(fā)現(xiàn)往往會成為一系列新藥發(fā)現(xiàn)的突破口，靶點研究對藥物研發(fā)企業(yè)的意義不言而喻。本文對單抗領域TOP10的熱門靶點及代表性藥品進行盤點與簡要分析，如VEGF/VEGFR、TNF-α、CD20、HER2以及白介素家族靶點成員。

　　藥物靶點定義：協(xié)和醫(yī)學院藥物篩選中心主任杜冠華對藥物靶點這樣定義：藥物靶點是能夠與特定藥物特異性結(jié)合并產(chǎn)生治療疾病作用或調(diào)節(jié)生理功能作用的生物大分子或生物分子結(jié)構;對物質(zhì)的結(jié)構產(chǎn)生生物效應，在復雜調(diào)節(jié)過程或作為通路中具有主導作用;病理條件下對物質(zhì)的表達、活性、結(jié)構或特性可以發(fā)生改變。

　　單抗熱門靶點TOP10

　　我們從國內(nèi)外上市及國內(nèi)臨床三個維度統(tǒng)計了近7年與靶點相關聯(lián)的藥物數(shù)/臨床試驗數(shù)總和，得出了關聯(lián)總數(shù)前10的靶點。

　　圖：關聯(lián)國內(nèi)上市單抗藥物數(shù)TOP10靶點

　　圖：關聯(lián)國外上市單抗藥物數(shù)TOP10靶點

　　圖：關聯(lián)國內(nèi)臨床試驗數(shù)TOP10靶點

　　國內(nèi)上市單抗藥品作用靶點榜首：VEGF/VEGFR

　　國內(nèi)上市單抗藥品作用的靶點，排名第一的是VEGF/VEGFR，對應上市藥品數(shù)量達到8個，其中國產(chǎn)藥品1個，進口藥品7個。

　　(一)VEGF/VEGFR靶點主要作用機制：血管生成信號通路

　　血管內(nèi)皮生長因子(Vascular Endothelial GrowthFactor，VEGF)，是細胞內(nèi)刺激血管生成的信號蛋白，具備促進血管新生和再生的功能。VEGF通過與細胞膜表面的血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR，又稱酪氨酸激酶受體)結(jié)合，通過一系列信號通路傳導產(chǎn)生生物學效應最終導致血管生成。VEGF家族主要包括5種：VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE。

　　1971年Folkman首次提出了腫瘤性血管生成理論，腫瘤的生長依賴于腫瘤的血管生成。VEGF(VEGFR)靶點抗體通過特異性結(jié)合VEGF(VEGFR)，從而抑制下游信號通路，實現(xiàn)抑制血管生成的目的。

　　(二)VEGF/VEGFR靶點代表藥品

　　貝伐珠單抗(Bevacizumab)是第一個針對VEGF靶點的人源化的單克隆抗體，具備高親和力且特異性地結(jié)合 VEGF，達到抑制腫瘤血管增生的作用。2004年基因泰克公司的貝伐珠單抗(商品名安維汀Avastin)獲得FDA批準上市，用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌治療。

　　除了實體瘤、濕性黃斑變性(AMD)發(fā)病機制中有異常血管生成，針對VEGF血管生成信號通路的靶向藥物對該病有明確的治療效果。上市公司康弘藥業(yè)(002773.sz)當家品種，康柏西普(商品名朗沐)是我國自主研發(fā)的新一代抗VEGF融合蛋白，也是中國首個獲得世界衛(wèi)生組織國際通用名的生物1類新藥。

　　FDA已經(jīng)批準的針對VEGF/VEGFR單抗或融合蛋白有貝伐珠單抗、雷珠單抗、阿柏西普、雷莫蘆單抗。雷珠單抗是一種抗VEGF單克隆抗體片段，是由基因泰克公司開發(fā)于2006年首次通過FDA批準上市，商品名諾適得(Lucentis)，用于是視網(wǎng)膜黃斑變性治療。諾適得是基因泰克旗下首個VEGF單抗安維汀的Fab片段，與安維汀的作用機理一致。

　　除了單抗藥物，作用于VEGFR的小分子藥物對其他酪氨酸激酶也有抑制作用，已經(jīng)上市的有索拉非尼，舒尼替尼等多個品種。上市公司恒瑞醫(yī)藥(600276.sh)明星產(chǎn)品阿帕替尼，作為民族制藥企業(yè)自主研發(fā)的第一個國家1.1類抗癌新藥，也是恒瑞第一個擁有自主知識產(chǎn)權的小分子靶向藥物，其作用的靶點就是VEGFR。阿帕替尼也是全球第一個治療胃癌的小分子靶向藥物。阿帕替尼能夠高度選擇性的與血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2)結(jié)合，阻斷信號傳導，強效抗腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和散播。

　　國產(chǎn)單抗藥品作用靶點榜首：TNF-α

　　TNF-α是國產(chǎn)單抗藥物最成熟的靶點，在已上市的10個國產(chǎn)單抗藥物中，有3個單抗藥靶點是TNF-α。 同時，TNF-α也是全球目前銷售額排行首位的藥品阿達木單抗作用的靶點。在2017年全球藥品銷售額前十榜單中，有四款藥物靶點是TNF-α，其中三款是單抗藥物。

　　(一) TNF-α靶點主要作用機制：免疫細胞調(diào)節(jié)

　　腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)是一種主要由單核/巨噬細胞分泌的細胞因子(細胞信號蛋白)，在系統(tǒng)性炎癥的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。

　　TNF有兩種類型—TNF-α和TNF-fl，兩者有相似的生物學特性，其中TNF-fl主要由T細胞產(chǎn)生，目前對其功能研究不多。 TNF-α由157個氨基酸殘基組成，其許多生物學活性都是通過細胞膜上受體介導的。

　　TNF-α主要功能是調(diào)節(jié)免疫細胞，作為一種內(nèi)源性致熱源，可以導致發(fā)熱、引起細胞凋亡，阻止腫瘤發(fā)生和抑制病毒復制等。TNF-α功能失調(diào)與多種疾病相關聯(lián)：比如阿爾茨海默癥、銀屑病、癌癥、重度抑郁、腸炎等。

　　(二) TNF-α靶點代表藥品

　　以TNF-α為靶點的3個國產(chǎn)單抗藥物中，最早上市的是中信國健(現(xiàn)改名三生國健)的益賽普，獲批時間是2005年，主要用于類風濕性關節(jié)炎治療。最近獲批的以TNF-α為靶點國產(chǎn)藥物是上市公司海正藥業(yè)的安佰諾，是一種TNF-融合蛋白單抗產(chǎn)品，同樣用于類風濕性關節(jié)炎治療。

　　表：以TNF-α為靶點的國產(chǎn)單抗藥物

　　在TNF-α靶點藥物中就有連續(xù)6年霸占全球藥品銷售額排行榜榜首的阿達木單抗(商品名修美樂Humira)。修美樂是由總部位于美國芝加哥的艾伯維公司(AbbVie)于2002年獲得FDA的批準上市。生產(chǎn)廠商艾伯維公司財報顯示修美樂 2017年全球銷售額達到驚人的184億美元，較上年增長26.9億美元，增速仍高達17%。修美樂是全人源化單抗藥品，也是全球第一個上市的全人源化單抗藥物。

　　2017年全球藥品銷售額前十榜單中，除了排名首位的阿達木單抗靶點是TNF-α，排名第二的來那度胺、排名第四的依那西普單抗以及排名第五的英夫利昔單抗的靶點也是TNF-α。其中來那度胺是小分子靶向藥。

　　英夫利昔單抗(商品名類克)是由強生、默克和三菱田邊公司聯(lián)合開發(fā)的全球第一個TNF-α抑制劑，1998年獲批FDA批準上市。類克是一種人鼠嵌合單抗，用于類風濕性關節(jié)炎、強制性脊柱炎、銀屑病等自身免疫性疾病的治療。2017年類克全球銷售額達到77.6億美元。依那西普是輝瑞和安進公司聯(lián)合開發(fā)，適應癥是類風濕性關節(jié)炎、強制性脊柱炎，2017年全球銷售額78.9億美元。

　　CD20：B細胞主要生命周期表達的膜蛋白，淋巴瘤治療重要靶點

　　CD20為大家所熟悉很多都是通過羅氏的明星產(chǎn)品美羅華。美羅華自從問世以來，其與小分子化療藥物的聯(lián)用已經(jīng)成為某些特定類型的非霍奇金淋巴瘤的標準治療方案。美羅華在商業(yè)上的巨大成功也讓CD20成為藥企最熱門的藥物開發(fā)靶點之一。CD20靶點單抗全球銷售規(guī)模超過70億美元，是商業(yè)價值較大的藥物開發(fā)靶點之一。

　　(一) CD20：主要參與B細胞的增值與分化

　　CD20(Cluster of Differentiation 20)是位于B淋巴細胞表面的一種跨膜磷蛋白。B淋巴細胞是由骨髓內(nèi)多能干細胞分化而成，是負責體液免疫的功能細胞，其發(fā)育經(jīng)過祖B細胞(Pro-B)，前B細胞(Pre-B)，不成熟B細胞(Immature B)以及成熟B細胞(Mature B) 幾個階段。CD20在造血干細胞、祖B細胞以及成熟的漿細胞上并不表達，主要出現(xiàn)在前B細胞到成熟B細胞階段。

　　非霍奇金淋巴瘤B細胞來源的比例占比達到70%，抗CD20的抗體可直接抑制B細胞 生長并誘導其凋亡。CD20在人體細胞中的表達方式、生物學作用和存在形式?jīng)Q定了其成為治療B淋巴細胞瘤的主要靶點。雖然CD20的功能尚不完全清楚，但有證據(jù)表明抗CD20單抗殺傷B細胞來源腫瘤的作用機制主要有三種：抗體依賴的細胞毒作用，補體依賴的細胞毒作用，以及抗體與CD20分子結(jié)合引起的抑制細胞生長， 改變細胞周期以及凋亡等直接效應。

　　(二)CD20靶點代表藥品

　　以CD20為靶點的單抗藥物可以分為三代，第一代利妥昔單抗(商品名美羅華)、替伊莫單抗(商品名澤娃靈)，第二代奧法木單抗(商品名Arzerra)以及第三代阿妥珠單抗。利妥昔開創(chuàng)了靶向治療B細胞淋巴瘤的先河，屬于人鼠嵌合單抗;第二代的奧法木單抗是人源化單抗，第三代單抗Fc段被修飾。

　　在研數(shù)據(jù)顯示，目前有十幾個廠商正在開展針對CD20靶點的單抗研發(fā)，單抗研發(fā)領域?qū)嵙^強的幾家悉數(shù)參與：包括復星集團旗下的復宏漢霖、沃森生物參股的嘉和生物以及向港交所遞交上市申請的信達生物、上市公司海正藥業(yè)、華蘭生物等。

　　美羅華1997年獲得FDA的批準在美國上市，是全球第一個被批準用于非霍奇金淋巴瘤的單抗藥物，2000年在國內(nèi)獲批上市。美羅華2017年全球銷售額59.7億美元，位居全球藥品銷售榜單第8位。在利妥昔單抗類似物的研發(fā)競爭中，三生國建的進度最快，已經(jīng)完成臨床研究，正在申報上市。

　　圖 美羅華全球銷售額(單位：億美元)

　　奧法木單抗(商品名Arzerra)是第一個全人源化單抗，2009年通過FDA的批準上市。Arzerra 2016年全球銷售額5700萬美元。受依魯替尼的競爭，Arzerra 2016年的銷售額相比2015年下滑19%。除了奧法木，第二代CD20單抗藥物還包括羅氏開發(fā)的人源化單抗奧瑞珠。奧瑞珠是首個在多發(fā)性硬化領域獲得突破性療法的產(chǎn)品。第三代抗CD20單抗的Fc段經(jīng)過了糖基化修飾，通過修飾可以提高抗體的特異性以及與抗原結(jié)合的親和力。第三代抗CD20單抗阿妥珠單抗由羅氏研發(fā)成功并于2013年獲得FDA批準上市。

　　HER2：乳腺癌藥物經(jīng)典靶點，預后重要指標

　　HER2是迄今為止乳腺癌研究較為透徹的基因之一，HER2基因的過度表達不僅與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關系密切，也是臨床預后的重要指標。

　　(一)HER2:生物學作用通過啟動信號通路導致細胞增殖

　　HER2(人表皮生長因子受體 2)是具有酪氨酸激酶活性的表皮生長因子受體家族的一個成員。受體的聚合作用會導致受體酪氨酸殘基的磷酸化，并啟動多種信號通路導致細胞增殖和腫瘤發(fā)生。大約15%~30%乳腺癌和10%~30%的胃癌會發(fā)生HER2基因擴增或過度表達。

　　(二)HER2靶點代表藥品

　　目前國內(nèi)上市的以HER2為靶點的單抗藥物只有1個，就是知名度極高的羅氏生產(chǎn)的赫賽汀，化學名曲妥珠單抗。以HER2為靶點的國內(nèi)上市藥品中還有一個小分子藥物，是葛蘭素史克公司生產(chǎn)的泰立沙，化學名拉帕替尼，2013年通過CFDA審批上市。泰立沙2007年獲得FDA的批準在美國上市。

　　表：在FDA獲批的HER2靶點藥物

　　赫賽汀是最早上市的HER2靶向藥物，主要適應癥是HER2陽性乳腺癌。赫賽汀1998年獲FDA批準在美國上市，2000年在歐洲上市，2001年在日本上市，2002年中國上市。2017年赫賽汀全球銷售額71.44億美元，位居全球藥品銷售排行榜第5位。

　　白介素/白介素受體家族靶點成員

　　白介素是由多種細胞產(chǎn)生并作用于多種細胞的一類細胞因子，白介素是目前發(fā)現(xiàn)種類最多，調(diào)控作用最廣泛的一類細胞因子。第一個白介素分子(IL-1)1977年被發(fā)現(xiàn)，此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了40多種白介素分子。以白介素家族成員為靶點的藥物包括融合蛋白、抗體等多種形式。國內(nèi)上市單抗白介素靶點主要是IL2R和IL-6R。

　　(一)IL2R與IL6R生物學作用：免疫調(diào)節(jié)重要功能因子

　　IL2R(interleukin-2 receptor)是一種三聚體蛋白，在淋巴細胞等免疫細胞膜表面表達，通過與IL2結(jié)合發(fā)揮生物學作用。IL2R通過三種形式與IL2結(jié)合：通過α鏈、β鏈或γ鏈。這三種IL2R鏈都是跨膜并延伸到細胞膜內(nèi)，具有向胞內(nèi)傳遞生化信號的作用(α鏈不參與信號傳導)。IL2和IL2R對于免疫系統(tǒng)有重要的調(diào)節(jié)功能，通過直接作用于T細胞在免疫耐受和維持正常免疫功能方面發(fā)揮功能。IL6是一種多功能細胞因子，可以調(diào)節(jié)細胞生長、分化，并參與免疫應答的生化過程。IL6及其受體的失調(diào)與多種疾病的發(fā)生有關，比如多發(fā)性骨髓瘤、自身免疫性疾病、前列腺癌等。

　　(二)IL2R與IL6R靶點代表藥品

　　IL2R靶點國內(nèi)上市的藥品只有1個，諾華公司生產(chǎn)的巴利昔單抗，商品名舒萊，用于預防腎移植術后器官排斥反應。巴利昔單抗通過與IL2R的α鏈特異性結(jié)合阻斷了IL2與IL2R的結(jié)合。IL2R在激活的T淋巴細胞表面表達。IL2通過與IL2R結(jié)合，介導了T淋巴細胞的活化并引發(fā)一系列的病理過程，這一過程恰恰是移植手術后細胞免疫導致的排異反應的關鍵機制。巴利昔單抗1998年獲得FDA批準上市。

　　IL6R靶點國內(nèi)上市的藥品也只有1個，羅氏公司生產(chǎn)的托珠單抗，商品名雅美羅，用于類風濕性關節(jié)炎的治療。雅美羅最早于2005年在日本上市，2010年通過FDA審批在美上市，2013年獲得進口注冊引入國內(nèi)。