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帶你重新認識CD3e和人源化CD3e小鼠(B

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放大字體  縮小字體    發(fā)布日期:2019-05-08  來源:儀器信息網(wǎng)  作者:Mr liao  瀏覽次數(shù):420

CD3e( CD3e molecule)編碼CD3-epsilon多肽,與CD3-gamma,-delta,-zeta和體細胞受體alpha/beta或gamma/delta共同構(gòu)成TCR-CD3復合物。此復合物在抗原識別和細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑方面起著非常重要的作用。近年來,利用人CD3和腫瘤相關抗原(TAA)的雙特異性抗體進行抗腫瘤治療手段被廣泛研究。

但由于小鼠CD3復合體的胞外區(qū)與人類種間同源性相對較低,人CD3特異性治療抗體不能有效激活小鼠效應T細胞,需建立一個適合于評估人類CD3特異性治療的實驗動物模型。百奧賽圖人源化CD3e小鼠(B-hCD3e mice),為雙抗的藥效驗證提供了有力工具。

TCR-CD3 complex and its signal pathway[1]

mCD3e全人源化小鼠分析

將mCD3e全人源化替換為hCD3e,對純合后代脾臟,胸腺,PBMC及淋巴結(jié)進行流式細胞分析,觀察小鼠T細胞發(fā)育是否正常。

以上研究結(jié)果表明,相對于野生型,hCD3e全人源化純合小鼠脾臟,胸腺,PBMC及淋巴結(jié)中mCD3+細胞含量較低且CD4、CD8分化差異較大,表明全人源化策略致其T細胞發(fā)育過程受阻,此方案制備的小鼠不適于后續(xù)藥理藥效評價。

基于此,考慮到全人源化可能對mCD3e胞內(nèi)信號傳遞的影響,百奧賽圖重新優(yōu)化打靶方案,僅對mCD3e進行胞外區(qū)人源化改造,保留其鼠源的信號傳導功能,得到B-hCD3e mice.同樣對其純合后代脾臟,胸腺,PBMC及淋巴結(jié)進行流式細胞分析,結(jié)果如下:

以上研究結(jié)果表明,mCD3e胞外區(qū)人源化純合小鼠(B-hCD3e mice)脾臟,胸腺,PBMC及淋巴結(jié)中,各細胞細胞比例與野生型小鼠相比無顯著差異,表明T細胞分化未受胞外區(qū)人源化改造影響。

不是所有人源化小鼠都能有正常功能,不是所有CD3人源化小鼠都叫B-hCD3e mice哦!

后續(xù)基于B-hCD3e mice模型的體外檢測及體內(nèi)藥效等實驗數(shù)據(jù)也進一步證明了該模型的優(yōu)勢所在,具體信息如下所示:B-hCD3e mice基本信息
 

基本信息

打靶策略

蛋白表達分析

流式分析結(jié)果顯示:野生型 C57BL/6 小鼠中檢測到mCD3+蛋白表達,純合B-hCD3e小鼠中檢測到hCD3+蛋白表達。 

體外檢測CD3抗體激活T細胞

從野生型C57BL/6和純合B-hCD3e小鼠的脾細胞中分離T細胞 (n=4),與抗CD3抗體(B-hCD3e, anti-hCD3;C57BL/6, anti-mCD3)及抗mCD28抗體孵育24h, 48h,72h。ELISA檢測IFN- and IL-2.

結(jié)果表明:IFN- 和 IL-2的表達水平在B-hCD3e和C57BL/6中無顯著差異。

CD3抗體藥效實驗

 

C57BL/6(A) 和B-hCD3e(B)接種MC38細胞系,待腫瘤體積約150 50mm3 后分組(n=5),結(jié)果顯示:兩種小鼠模型中,mPD-1抗體均顯著抑制腫瘤生長,表明:胞外區(qū)人源化改造對B-hCD3e小鼠T細胞的胞內(nèi)信號傳遞無明顯影響。同時,hCD3e抗體顯著促進B-hCD3e小鼠腫瘤生長,而對C57BL/6小鼠腫瘤的生長基本無影響。進一步研究表明:給藥(hCD3e抗體)后出現(xiàn)AICD效應,B-hCD3e小鼠T細胞被清除,進而促進腫瘤生長。

流式檢測外周血中B細胞和T細胞比例

 

結(jié)果顯示:hCD3抗體組中,由于hCD3e抗體引起AICD效應,T細胞比例顯著降低。但B細胞比例無明顯變化。(A)與hIgG Ab相比,CD19細胞各組間無顯著性差異。(B)與hIgG Ab相比,h-CD3 Ab治療后血液中TCR- %降低。

基于B-hCD3e小鼠的雙特異性抗體藥效實驗

接種hCD19-MC38細胞系至小鼠皮下,腫瘤組織接近150 50mm3時進行分組(n=6),注射高、中、低不同劑量的Blinatumomab。

結(jié)果表明:高劑量的hCD3e雙特異性抗體(Blinatumomab)能夠顯著抑制腫瘤生長。證明B-hCD3e小鼠可以評估雙特異性抗體體內(nèi)藥效。A.腫瘤體積 SEM B.小鼠平均體重 SEM。

參考文獻

[1]Immunology. 2018 Jan;153(1):42-50. doi: 10.1111/imm.12809. Epub 2017 Sep 5.

百奧賽圖雙抗動物模型列表

 

百奧賽圖雙抗細胞系模型列表

 

 
 
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