春節(jié)假期剛剛結(jié)束，和親朋好友團(tuán)聚時(shí)，除了攝入太多大魚大肉，你是不是也喝了很多酒？

喝酒傷肝已經(jīng)成為眾人皆知的事實(shí)。大量過往研究告訴我們，長期大量飲酒可以導(dǎo)致從脂肪變性、酒精性肝炎、脂肪肝到肝癌等多種肝臟損傷。在全球范圍內(nèi)，酒精性肝損傷已經(jīng)成為一項(xiàng)不容忽視的致死因素。根據(jù)世衛(wèi)組織于2014年發(fā)布的《酒精與健康全球狀況報(bào)告》，飲酒導(dǎo)致超過300萬人死亡，占全世界總死亡人數(shù)的5.9%。在我國，隨著近20多年來人們生活方式的改變，加之過半的中國人存在酒精代謝酶缺陷，酒精性肝病的發(fā)病率也在逐年攀升。

酒精主要通過兩條途徑損傷肝臟：干擾肝臟正常的脂質(zhì)代謝，使得過量甘油三酯在肝臟中堆積；此外，酒精的攝入導(dǎo)致氧化應(yīng)激，繼而造成肝臟細(xì)胞凋亡及炎癥。但在過去30多年間，對(duì)于酒精性肝病的治療手段卻長期停滯不前。其中的重要原因，細(xì)胞抵御酒精損傷的分子機(jī)制始終難以破解，因此缺乏靶向控制藥物。

在此前的研究中，一種由分子伴侶介導(dǎo)的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）過程引起了人們的注意。CMA對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)部環(huán)境的穩(wěn)定起到重要作用，CMA障礙被認(rèn)為可能是肝臟代謝失調(diào)的重要誘因。如能保證CMA過程的正常進(jìn)行，將有可能為緩解酒精性肝損傷打開新思路。

在近期發(fā)表于國際著名肝臟學(xué)雜志《肝臟病學(xué)雜志》（Journal of Hepatology）的一篇論文中，復(fù)旦大學(xué)沈曉燕教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)在這一問題上實(shí)現(xiàn)重要突破。

研究團(tuán)隊(duì)將目標(biāo)鎖定在一種名為“分選連接蛋白10”（SNX10）的蛋白分子上。研究團(tuán)隊(duì)分別選用敲除了SNX10的小鼠，以及正常的野生型小鼠進(jìn)行對(duì)照實(shí)驗(yàn)。為了驗(yàn)證SNX10對(duì)肝臟代謝的影響，他們用含酒精的液體飼料分別喂養(yǎng)兩組小鼠。4周后，研究人員發(fā)現(xiàn)對(duì)照組小鼠的體重出現(xiàn)明顯下降，而敲除了SNX10的小鼠體重保持穩(wěn)定；相比于野生型小鼠，敲除了SNX10的小鼠血清、肝臟內(nèi)的甘油三酯、膽固醇濃度明顯更低。這些結(jié)果共同證實(shí)了，SNX10確實(shí)是酒精導(dǎo)致脂質(zhì)代謝失調(diào)過程中的重要一環(huán)。

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在用含酒精飼料喂養(yǎng)后，野生型小鼠（紅色）與敲除SNX10的小鼠（藍(lán)色）的體重變化圖。

對(duì)氧化應(yīng)激及炎癥指標(biāo)的檢測(cè)也表明，SNX10的敲除顯著減輕了酒精過量引起的肝臟氧化應(yīng)激和炎癥。

含酒精的飲食使對(duì)照組小鼠的丙二醛（氧化應(yīng)激指標(biāo)）濃度上升（右側(cè)白色），而實(shí)驗(yàn)組小鼠的丙二醛含量基本不變（右側(cè)黑色）。

由此可見，SNX10分子的缺失對(duì)小鼠肝臟起到全方位的保護(hù)作用，那么SNX10是通過什么機(jī)制影響肝臟健康的？

沈曉燕團(tuán)隊(duì)通過進(jìn)一步研究找到了答案。文章開頭提到，CMA是保證肝臟正常代謝的重要因素，而自噬發(fā)生的場所正是溶酶體。當(dāng)溶酶體大量降解，肝臟代謝自然也受到影響。研究人員發(fā)現(xiàn)，在敲除SNX10的小鼠體內(nèi)，細(xì)胞溶酶體LAMP-2A的濃度明顯高于對(duì)照組，這是因?yàn)镾NX10的敲除抑制了組織蛋白酶A的活性，從而抑制了溶酶體LAMP-2A的降解、促進(jìn)CMA過程。

兩組小鼠溶酶體LAMP-2A含量的變化曲線。

這項(xiàng)研究的重要意義在于，它首次揭示了SNX10在酒精性肝損傷中的作用，并且可能為靶向治療酒精性肝損傷的藥物的誕生指明了方向。

但必須要指出的是，目前我們距離該類藥物的真正問世依舊很遙遠(yuǎn)。即使酒精性肝損傷能夠在將來得到有效的治療，這并不意味著大家可以放寬心大量飲酒——酒精對(duì)人體的危害可不只是對(duì)肝臟的損傷。此前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，酒精還會(huì)對(duì)干細(xì)胞造成不可逆損傷，增加患多種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)；最近的《柳葉刀》子刊也將飲酒與癡呆癥聯(lián)系在一起，并認(rèn)為飲酒是導(dǎo)致癡呆癥的最重要因素。因此，今后再上酒桌時(shí)，還是要好好斟酌一番。