Stewart等人報(bào)道了許多類型的兒科癌癥的小鼠模型的建立方法和分析結(jié)果。研究者們將患者腫瘤活檢得到的細(xì)胞移植到免疫缺陷小鼠中，從而獲得PDX模型。他們使用幾種技術(shù)來(lái)表征這些模型，這些技術(shù)包括顯微鏡和DNA序列分析，同時(shí)他們還在一些PDX模型小鼠上進(jìn)行藥物測(cè)試。研究人員將PDX腫瘤細(xì)胞凍存起來(lái)，之后將這些細(xì)胞解凍，并移植到其它小鼠中，以用于將來(lái)的分析。其他團(tuán)隊(duì)還創(chuàng)建了不同類型人類腫瘤的PDX模型。該領(lǐng)域關(guān)鍵的下一步是建立集中的開放存取庫(kù)，以管理和共享來(lái)自不同團(tuán)隊(duì)的PDX研究數(shù)據(jù)。通過(guò)這種方法，我們可以促進(jìn)識(shí)別臨床試驗(yàn)中可測(cè)試的治療方法的進(jìn)展。

　　現(xiàn)在科學(xué)家們將患者的腫瘤細(xì)胞接種到小鼠體內(nèi)，進(jìn)而建立腫瘤模型，以用于分析和開展藥物測(cè)試。目前研究人員已鑒定了一系列小兒實(shí)體腫瘤模型，同時(shí)相關(guān)數(shù)據(jù)的允許免費(fèi)獲取。

　　罕見癌癥的研究面臨著兩方面的挑戰(zhàn)：可用的腫瘤樣本少;缺乏相應(yīng)的小鼠模型。最近科學(xué)家們非常成功地開發(fā)了將人類腫瘤細(xì)胞高效移植到免疫缺陷小鼠中的癌癥建模技術(shù)。在《自然》(Nature)雜志上，Stewart等人對(duì)成功接種和生長(zhǎng)的小鼠實(shí)體瘤進(jìn)行了全面的分析，并展示了這些模型如何用于篩選罕見癌癥患者的潛在靶向治療。

　　得益于高效的化療藥物組合，美國(guó)僅有不到20%的癌癥兒童死于癌癥。這些組合方案是通過(guò)高度實(shí)證和漸進(jìn)的臨床試驗(yàn)而建立起來(lái)的。然而，我們和其他癌癥生物學(xué)家堅(jiān)信，只有基本的科學(xué)發(fā)現(xiàn)才能產(chǎn)生變革性的進(jìn)步。我們承認(rèn)，兒童癌癥的治療比成年人的要有效得多，但仍然需要更好的治療來(lái)減輕化療藥物造成的長(zhǎng)期副作用。據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(US National Cancer Institute)統(tǒng)計(jì)，每年年齡在20歲以下的癌癥患者的死亡率比65歲以上癌癥患者的死亡率低300-500倍。

　　另一個(gè)被廣泛接受的信念是癌癥研究需要更多的模型系統(tǒng)，這些模型要便宜、易于操作，并且真實(shí)反映人類腫瘤的特征，以改善癌癥靶向。在這方面，缺乏T、B和自然殺傷細(xì)胞，因而對(duì)人類腫瘤細(xì)胞排斥能力較弱的免疫缺陷小鼠(裸鼠)成為了接受患者來(lái)源腫瘤異種移植物(patient-derived tumour xenograft, PDX)的理想動(dòng)物模型。利用裸鼠制造PDX模型非常簡(jiǎn)便，并且可以將裸鼠的腫瘤細(xì)胞凍存，解凍后還可以移植到其它小鼠身上。腫瘤細(xì)胞也可以用于原位生長(zhǎng)，這意味著細(xì)胞生長(zhǎng)在與人類腫瘤來(lái)源的器官對(duì)應(yīng)的小鼠組織中(即肺癌細(xì)胞接種到裸鼠肺里)。這些腫瘤細(xì)胞可以進(jìn)行遺傳工程，攜帶便于體內(nèi)追蹤的標(biāo)記分子(如GFP)，并且可以模擬人類腫瘤微環(huán)境的特征。

　　大多數(shù)原始PDX都會(huì)死亡。隨著時(shí)間的推移，科學(xué)家們逐漸了解到，雖然PDX比體外生長(zhǎng)的細(xì)胞系和常規(guī)小鼠腫瘤模型更貼近人類腫瘤特征，但它們也具有一些實(shí)質(zhì)性限制。例如，當(dāng)不同的小鼠被注射同一腫瘤標(biāo)本的等分試樣時(shí)，得到的PDX可以具有非常不同的突變、細(xì)胞表面標(biāo)記和轉(zhuǎn)錄譜。用于異種移植的小鼠品系也對(duì)PDX生物學(xué)有很大的影響。因此，不同試驗(yàn)條件下得到的PDX小鼠模型都是不一樣的。PDX專家們經(jīng)常被問(wèn)到這個(gè)問(wèn)題：“這些模型是否與原始腫瘤相同?”其實(shí)兩者之間差異很大。

　　至少到目前為止，PDX的最大優(yōu)點(diǎn)是其造模非常簡(jiǎn)單。我們現(xiàn)在可以使用PDX研究幾種沒(méi)有對(duì)應(yīng)的轉(zhuǎn)基因小鼠或細(xì)胞株的罕見癌癥模型。由于PDX源于人類腫瘤，因而對(duì)特定藥物存在抵抗。這可能有助于模擬早期臨床試驗(yàn)中難治性癌癥的藥物篩選?，F(xiàn)已有20多種PDX被用于2期臨床試驗(yàn)。這些研究可以表征多個(gè)模型的藥物響應(yīng)的異質(zhì)性、用于開發(fā)預(yù)測(cè)藥物響應(yīng)的檢測(cè)方法，或可用于篩選腫瘤中存在的少數(shù)耐藥細(xì)胞。

　　現(xiàn)在有幾個(gè)PDX存儲(chǔ)庫(kù)，含有數(shù)百個(gè)甚至數(shù)千個(gè)來(lái)源于接受過(guò)化療或靶向治療患者的腫瘤。這些庫(kù)中的一些是開源的(可免費(fèi)提供模型)，包含400多個(gè)成人實(shí)質(zhì)腫瘤PDX和300個(gè)兒科和成人血液腫瘤PDX，以及其他研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造的大量數(shù)據(jù)。在兒童實(shí)質(zhì)瘤網(wǎng)絡(luò)計(jì)劃(Childhood Solid Tumour Network)中，Stewart等人建立了60多種兒科實(shí)質(zhì)腫瘤的PDX模型。

　　Stewart等人貢獻(xiàn)了非常多的數(shù)據(jù)。他們通過(guò)原位生長(zhǎng)獲得了15種腫瘤的148個(gè)標(biāo)本，并報(bào)告了1173個(gè)細(xì)胞涂片的免疫組織化學(xué)分析結(jié)果，102個(gè)PDX的全基因組序列結(jié)果和轉(zhuǎn)錄譜。他們還報(bào)告了目標(biāo)基因組區(qū)域的廣泛靶向DNA測(cè)序;分析了結(jié)合DNA的組蛋白的9種不同的修飾情況;對(duì)PDX進(jìn)行了電子顯微鏡掃描;并生成了5種PDX的腫瘤細(xì)胞系。他們的藥物篩選測(cè)試產(chǎn)生了50萬(wàn)個(gè)以上的數(shù)據(jù)點(diǎn)。他們進(jìn)行的體內(nèi)研究包括：多個(gè)PDX細(xì)胞系的基因工程標(biāo)記細(xì)胞，進(jìn)行成像;一項(xiàng)小鼠研究藥物治療劑量;以及兩個(gè)小鼠研究調(diào)查多個(gè)藥物聯(lián)用的劑量及療效。這樣一個(gè)內(nèi)容豐富的數(shù)據(jù)集為該領(lǐng)域的研究人員進(jìn)一步調(diào)查Stewar等人發(fā)現(xiàn)的突變、轉(zhuǎn)錄特征和藥物敏感性奠立了基礎(chǔ)。

　　最大程度地發(fā)揮PDX在科學(xué)發(fā)現(xiàn)上的潛力需要非凡的透明度、標(biāo)準(zhǔn)化和開放獲取模式。作為研究經(jīng)費(fèi)的使用者、癌癥患者的保護(hù)者，我們責(zé)無(wú)旁貸。兒童實(shí)質(zhì)瘤網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)對(duì)多種兒童實(shí)質(zhì)腫瘤建模，其中包括Stewart等人建立的模型，并免費(fèi)提供，并已經(jīng)將它們分發(fā)給了11個(gè)國(guó)家的120多名研究者。其他研究中心也可以學(xué)習(xí)Stewart等人的研究方法。兒童實(shí)質(zhì)瘤領(lǐng)域的下一步將是建立一個(gè)更大的PDX庫(kù)聯(lián)盟、統(tǒng)一戰(zhàn)線、合作表征PDX模型，建立數(shù)據(jù)庫(kù)基礎(chǔ)設(shè)施(圖1)。

　　Stewart等人對(duì)一般腫瘤，特別是兒童實(shí)質(zhì)瘤模型的建立做出了突出貢獻(xiàn)。迄今為止，他們提供了最全面的PDX存儲(chǔ)庫(kù)之一。 他們貢獻(xiàn)的大量數(shù)據(jù)集將為世界各地的調(diào)查人員提供參考，并推動(dòng)學(xué)界的分享文化，使所有人受益。