《Annals of Oncology》雜志發(fā)表的一項研究表明，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的腫瘤異質(zhì)性可能會影響藥物耐受性。

意大利IsitutonazionaleTumoriFondazione Giovanni Pascale的研究人員對CAPRI-GOIM臨床試驗登記的182名患者的腫瘤圖譜進(jìn)行了研究。該臨床實(shí)驗針對患者的KRAS基因突變狀態(tài)進(jìn)行評估?；颊呤紫冉o藥FOLFIRI和西妥昔單抗進(jìn)行一線治療，之后隨機(jī)接受FOLFOX給藥或FOLFOX及西妥昔單抗聯(lián)合給藥。

在之前的研究中，該團(tuán)隊已發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)存在明顯的瘤內(nèi)異質(zhì)性。但最近進(jìn)行的這項研究的目標(biāo)則是確定這種異質(zhì)性的臨床影響。例如，研究人員表示，他們希望了解是否存在一個KRAS突變腫瘤異質(zhì)性閾值，足以決定著“腫瘤是否對EGFR單克隆抗體藥物作出應(yīng)答”。該研究的另一目標(biāo)則是確定其他基因的突變是否也影響耐受性的發(fā)展。

他們使用了賽默飛的Ion AmpliSeq colon and Lung Cancer panel。該產(chǎn)品可評估22種基因并評估其各自的突變異質(zhì)性——盡管他們主要分析KRAS、NRAS、BRAF和PIK3CA四種突變基因。

KRAS和NRAS突變會使腫瘤對抗EGFR單克隆抗體具有耐受性，在所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌腫瘤之中，這一類突變的發(fā)生幾率大約為60%。此外，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌腫瘤之中，存在BRAF和PIK3CA突變的幾率分別為5-10%和15-20%——盡管其在抗EGFR單克隆抗體耐受性方面的作用仍存在爭議。

在采用靶向panel處理后，該團(tuán)體根據(jù)等位基因突變頻率對四種基因各自進(jìn)行了異質(zhì)性評分。100分表示所有腫瘤細(xì)胞均存在突變，得分超過100分表示還存在拷貝數(shù)變異——即存在等位基因獲得或野生型等位基因丟失。

在全部182例樣本之中，78例（四種基因）至少存在一種基因突變，其中包括45例KRAS突變、24例PIK3CA突變、15例BRAF突變和13例 NRAS突變。KRAS和NRAS突變無法共存，而RAS野生型和突變腫瘤之中均檢測到了PIK3CA和BRAF突變。

之后，研究人員確定了各個樣本及各個突變基因的異質(zhì)性得分。對于KRAS突變，異質(zhì)性得分范圍介于12至260之間，平均得分為87.1，有60%的腫瘤的異質(zhì)性得分超過70。對于NRAS，77%的病例得分超過70，平均得分為102.8。作者表示，“這些數(shù)據(jù)表明，RAS突變很可能發(fā)生在結(jié)直腸癌腫瘤形成的早期階段?！?/p>

與之形成鮮明對比的是，只有26.7%的樣本的BRAF異質(zhì)性得分超過70，平均得分僅為54.8。與之類似，僅有33.3%的PIK3CA突變的異質(zhì)性得分超過70，平均得分僅為59.5。

研究人員隨后評估了，是否可以基于一致性對腫瘤進(jìn)行分類，從而判定樣本是否對藥物存在應(yīng)答，進(jìn)而推斷出KRAS突變細(xì)胞低于1/3的腫瘤可以從抗EGFR療法中獲益。

在10例得分低于33的患者中，有7例（相當(dāng)于70%）對于一線療法進(jìn)行了應(yīng)答，而KRAS基因突變異質(zhì)性得分超過33的患者之中，只有45.7%出現(xiàn)了應(yīng)答。非常耐人尋味的是，這兩個群體的中位無進(jìn)展生存時間(median progression-free survival)基本相當(dāng)。作者表示，“這是一個非常奇怪的趨勢?！?/p>

作者表示，數(shù)據(jù)表明，“少部分?jǐn)y帶耐藥性突變的細(xì)胞的存在，可能無法妨礙特定藥物的應(yīng)答，但是應(yīng)答時長可能會因為耐藥克隆快速增殖而縮短，從而導(dǎo)致這種疾病復(fù)發(fā)。”

作者還發(fā)現(xiàn)KRAS得分高低不同的患者群體在其他基因突變譜方面存在差異。例如，在KRAS異質(zhì)性得分較低的腫瘤之中，發(fā)生PIK3CA突變的頻率要比KRAS突變異質(zhì)性得分高的腫瘤要高：在6/10例的低KRAS得分樣本中存在PIK3CA突變，只有8/35的高KRAS病例存在PIK3CA突變。

這一類發(fā)現(xiàn)使人們進(jìn)一步思考主導(dǎo)EGFR藥物耐藥性的因素是什么。作者表示，為確定究竟是“低KRAS突變水平，PIK3CA和BRAF突變，其他未涵蓋在我們的Panel之中的基因主導(dǎo)著耐藥性，還是這些通道在協(xié)同作用——很可能是這種結(jié)果”，仍需作進(jìn)一步的研究工作。

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