窄治療指數(shù)藥物及其合理使用

作者：郭瑞臣

（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，山東，濟(jì)南，250012）

摘要 藥物效應(yīng)的產(chǎn)生、強(qiáng)弱與給藥劑量和體液濃度有關(guān)，較大劑量、較高血液濃度可產(chǎn)生更強(qiáng)藥理效應(yīng)。窄治療指數(shù)藥物更易因劑量過(guò)低導(dǎo)致無(wú)效治療，劑量過(guò)大產(chǎn)生毒性治療，使治療失敗。加之種族和個(gè)體間可能存在的藥動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)差異，臨床更須選擇正確的給藥方案，用藥期間監(jiān)測(cè)藥物血濃度，密切觀察患者血壓、血糖等效應(yīng)指標(biāo)和提示終止劑量或終止治療的輕微毒性。本文旨在詳細(xì)討論窄治療窗藥物的種類、特點(diǎn)及合理使用，為窄治療指數(shù)藥物的臨床合理使用提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】?窄治療指數(shù)；治療藥物監(jiān)測(cè)；藥動(dòng)學(xué)；藥效學(xué)

藥物效應(yīng)的產(chǎn)生、強(qiáng)弱與給藥劑量有關(guān)，與體液濃度有關(guān)。較大劑量可產(chǎn)生較高血液濃度，獲得更強(qiáng)藥理效應(yīng)。臨床實(shí)踐中，常因劑量過(guò)低發(fā)生無(wú)效治療，劑量過(guò)大產(chǎn)生毒性治療，導(dǎo)致治療失敗。加之有些藥物，無(wú)效治療與毒性治療的劑量或濃度范圍窄，存在種族和個(gè)體間的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的較大差異，更須選擇正確的給藥方案，即正確的給藥間隔、頻率、途徑，避免無(wú)效治療和毒性治療。

本文將詳細(xì)討論窄治療窗藥物的概述、種類、特點(diǎn)及合理使用，最大程度預(yù)防或避免無(wú)效藥物治療。

1. NTI相關(guān)術(shù)語(yǔ)

治療窗（therapeutic window），為產(chǎn)生期望效應(yīng)的最小有濃度與產(chǎn)生期望效應(yīng)的最大有濃度的濃度范圍，也可以治療指數(shù)( therapeutic index, TI)表示，藥物半數(shù)致死量（LD50）與半數(shù)有效劑量（ED50）的比值。臨床常用藥物的TI＞1，多在2-6000間。

不同國(guó)家由于文化背景不同，造成NTI 術(shù)語(yǔ)的多樣性。美國(guó)聯(lián)邦政府法規(guī)（Code of Federal Regulations，CFR）將TI≤2的藥物定義為窄治療指數(shù)藥物（narrow therapeutic index drugs, NTIDs），即LD50和ED50數(shù)值相差小于2倍，或最低中毒血濃度和最低有效血濃度相差小于2倍。日本藥品食品安全局（PFSB）也稱窄治療指數(shù)（narrow therapeutic index，NTI）為窄治療范圍（narrow therapeutic range）；加拿大衛(wèi)生部（Health Canada，HC）則用臨界劑量（critical dose）表示，其他還有窄治療窗（narrow therapeutic window）、低治療指數(shù)（low therapeutic index）等[1]。

盡管不同國(guó)家或地區(qū)對(duì)窄治療指數(shù)藥物定義不同，但含義相同，指藥物劑量或藥物血濃度的較小變化即可引起劑量和血濃度依賴性的嚴(yán)重治療失敗或不良反應(yīng)，表現(xiàn)為持續(xù)、不可逆或危及生命的不良反應(yīng)，導(dǎo)致住院、致殘，甚至死亡。其注冊(cè)、監(jiān)管、使用也日益引起藥品注冊(cè)機(jī)構(gòu)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)生、藥師、護(hù)士、患者等相關(guān)各方重視。

2．窄治療指數(shù)藥物（NITDs）

目前尚缺乏完整統(tǒng)一的NITDs目錄，已有目錄也大多基于仿制藥注冊(cè)的“特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則”等效區(qū)間設(shè)置和確定、受試者例數(shù)選擇、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)，而非基于指導(dǎo)窄治療指數(shù)藥物臨床合理使用。加拿大DrugBank 數(shù)據(jù)庫(kù)，列出75 個(gè)NTIDs，日本列出華法林、苯妥英、地高辛、苯巴比妥、環(huán)孢素、茶堿、格列齊特，以及抗腫瘤藥等37 個(gè)NTIDs。美國(guó)列出華法林、他克莫司等，已定期開展NTIDs 的篩選論證。國(guó)外一些專業(yè)工具書及文獻(xiàn)，將胰島素、咪達(dá)唑侖、三唑侖、美托洛爾、普羅帕酮、秋水仙堿、奎寧、西沙比利、硫達(dá)利嗪以及抗腫瘤藥多西他賽等列為NTIDs。中國(guó)尚未發(fā)布NTIDs目錄，但相關(guān)書籍、文獻(xiàn)有不同程度的收錄，品種大同小異[2]。

3．NITDs的特點(diǎn)

首先，NITDs極易產(chǎn)生無(wú)效治療或毒性治療。 NITDs為L(zhǎng)D50和ED50差值，或最低中毒血濃度和最低有效血濃度差值小于2倍的藥物，有效劑量與毒性劑量（或效應(yīng)血濃度與毒性濃度）接近，給藥劑量或血濃度的微小變化，便極大可能，或極易導(dǎo)致嚴(yán)重治療失敗，即無(wú)效治療或毒性治療。已知，氨茶堿不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重性與其血濃度密切相關(guān)，血濃度增加，不良反應(yīng)的發(fā)生率嚴(yán)重性增加。血濃度24h內(nèi)＞100μg /mL（急性），或 24h后＞30μg / mL（慢性），極可能發(fā)生潛在的不可逆腦損傷、致死性心律失常、驚厥性發(fā)作和死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]。

其次，NITDs更易受種族差異或個(gè)體差異的影響。已知藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體、靶受體基因存在多態(tài)性，不同基因型個(gè)體存在相關(guān)藥物機(jī)體吸收、分布、代謝、排泄的差異，即藥代動(dòng)力學(xué)的差異，或存在藥物作用靶點(diǎn)或受體敏感性的差異，即藥效動(dòng)力學(xué)的差異。丙戊酸鈉、卡馬西平、苯巴比妥1098例次的監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)給藥劑量、標(biāo)準(zhǔn)給藥方案，血濃度達(dá)標(biāo)率（位于治療窗內(nèi)）分別為42.6、64.6和37.6[4]。華法林基因相關(guān)基因CYP2C9和VKORC1存在明顯多態(tài)性，CYP2C9*1*1/ VKORC1AA、CYP2C9*1*1/ VKORC1GA、CYP2C9*1*3/ VKORC1AA分別為66.67%、18.75%和 14.58%，而基于基因型檢測(cè)結(jié)果實(shí)施的華法林治療，INR達(dá)標(biāo)率（1.5-2.5）明顯高于未進(jìn)行基因檢測(cè)患者（p＜0.05）[5]。

再次，NITDs常規(guī)使用應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)[6]。開展基于藥動(dòng)學(xué)(PK)濃度檢測(cè)、基于代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體的傳統(tǒng)和現(xiàn)代的治療藥物監(jiān)測(cè)，如抗排異藥、抗癲癇藥、抗心律失常藥的血濃度檢測(cè)；或開展影響藥物效應(yīng)靶受體，如華法林敏感基因VKORC1基因，三環(huán)類抗抑郁藥5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因等，以及顯示效應(yīng)強(qiáng)弱的藥效學(xué)(PD)指標(biāo)如監(jiān)測(cè)血降血糖藥的血糖、尿糖、血胰島素、降血壓藥的血壓、凝血和抗凝血藥的凝血酶原、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、降血脂藥的血脂等。的治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）,或密切觀察、關(guān)注提示終止治療或降低劑量的輕微毒性，如抗痛風(fēng)藥的口唇麻木、抗風(fēng)濕性疾病、風(fēng)濕熱藥的水楊酸類的惡心、嘔吐、解痙藥阿托品的口干等。

NITDs應(yīng)實(shí)施基于藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的個(gè)體化藥物治療，以降低藥物的個(gè)體差異，降低變異水平。臨床藥物選擇、給藥方案包括給藥劑量、頻次、間隔調(diào)整須十分謹(jǐn)慎。用藥期間，醫(yī)生、護(hù)士、藥師甚至家屬、患者，應(yīng)予以更密切觀察、監(jiān)護(hù)、關(guān)注。

4. NITDs的合理使用

避免無(wú)效治療和毒性治療。對(duì)于癲癇、抑郁癥、精神分裂癥、免疫抑制、心血管疾病、心力衰竭和心房顫動(dòng)、哮喘和支氣管痙攣、抗凝，如果藥物濃度低于最低治療濃度，則導(dǎo)致難以接受無(wú)效治療。如果藥物濃度高于最低毒性濃度，則出現(xiàn)嚴(yán)重毒性。不同國(guó)家或地區(qū)，通常針對(duì)NITDs，以黑框警告，或以醒目黑體字黑框提醒醫(yī)師和患者藥物使用過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的或威脅生命的不良反應(yīng)或其他潛在安全性問(wèn)題。

管控安全風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)住院患者NTIDs風(fēng)險(xiǎn)管理的研究顯示，總計(jì)827例患者、7154次用藥，非NTIDs發(fā)生藥物相關(guān)事件（drug related problems）占比18.56%,遠(yuǎn)低于NTIDs的39.63%，以劑量不適、發(fā)生相互作用、需進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)更多見，風(fēng)險(xiǎn)比為0.20和 0.50（p＜0.001） [7]。另一項(xiàng)200例患者、1976次用藥，非NTIDs發(fā)生藥物相關(guān)事件占比10.5%,遠(yuǎn)低于NTIDs的16.9%，以劑量不適、發(fā)生相互作用、需進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)更多見，風(fēng)險(xiǎn)比為0.08和 0.22（p＜0.001）[8]。國(guó)內(nèi)NTIDs的臨床使用同樣存在不安全、潛在風(fēng)險(xiǎn)，也須嚴(yán)格把控。

避免不同商品名替換。有國(guó)家警示，癲癇患者切換不同商品名抗癲癇藥（卡馬西平、丙戊酸鈉等）,癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加30%，醫(yī)生建議患者保持穩(wěn)定的廠商產(chǎn)品[9]。6例穩(wěn)定期肝移植受者，改用其他商品名MMF后，新發(fā)胃腸道不良反應(yīng)，皮疹等不良反應(yīng)，停用或重新改為原商品名MMF后，不良反應(yīng)消失[10]。2例腎移植受者，改用其他商品名MMF后，血濃度上升，出現(xiàn)腹瀉。2例腎移植受者改用其他商品名MMF后，血清肌酐上升，均出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)[11]。

一項(xiàng)對(duì)比房顫患者不同商品名華法林切換出血/血栓風(fēng)險(xiǎn)的回顧性研究，總計(jì)37,756例，分為原研組（4468，11.8%），仿制藥組（20,292， 53.7%）轉(zhuǎn)換組（12,996，34.4%），結(jié)果顯示，不同商品名華法林間相互切換使用，顯著增加出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)（P≤0.001）[12]。如表1所示。

表1不同商品名華法林切換出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)比較

華法林替換

方案

出血風(fēng)險(xiǎn)比率（N=1614）

血栓風(fēng)險(xiǎn)比率（N=1689）

風(fēng)險(xiǎn)比

95%CI

p

風(fēng)險(xiǎn)比

95%CI

p

一直用原研

1

1

原研 ? 仿制藥

1.51

1.17-1.93

0.001

1.81

1.42-2.31

＜0.001

仿制藥 ? 原研

1.60

1.23-2.1

0.001

1.76

1.35-2.3

＜0.001

仿制藥 ? 仿制藥

1.74

1.45-2.11

＜0.001

1.89

1.57-2.29

＜0.001

一直用某仿制藥

1.04

0.88-1.22

0.649

1.23

1.04-1.44

0.015

開展代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體、受體相關(guān)基因檢測(cè)。FDA新的監(jiān)測(cè)藥物基因藥物目錄的20個(gè)NTIDs中，有13個(gè)與CYP藥物代謝酶有關(guān)。華法林靶（受體）基因，VKORC1單倍型可分為A型和非A型，分布存在種族差異，與華法林劑量選擇有關(guān)，與效應(yīng)相關(guān)[13]。

開展藥物毒副反應(yīng)相關(guān)基因?？R西平，HLA-B*1502等位基因攜帶者（亞洲人群高，菲律賓、泰國(guó)達(dá)、馬來(lái)西亞、中國(guó)香港15%，中國(guó)臺(tái)灣10%，中國(guó)北方4%，而白人、非洲人、美國(guó)土著、南美人可忽略不計(jì)），極易發(fā)生中毒性表皮壞死松解癥和重癥滲出性多形紅斑藥疹（史蒂文森-約翰綜合征）[14]。

避免藥物相互作用發(fā)生。NTIDs治療窗窄，更易發(fā)生藥劑學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)的相互作用。與其他CYP代謝酶誘導(dǎo)/抑制劑聯(lián)用，可引起藥動(dòng)學(xué)相互作用，導(dǎo)致血濃度降低/升高，效應(yīng)增強(qiáng)或減弱。厄洛替尼與CYP3A4強(qiáng)抑制劑酮康唑聯(lián)用，厄洛替尼AUC升高86％；與CYP3A4抑制劑環(huán)丙沙星聯(lián)用，厄洛替尼AUC升高39％，Cmax升高17％。厄洛替尼與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平聯(lián)用，可致厄洛替尼AUC降低69％；與其他CYP3A4誘導(dǎo)劑（如苯妥英、卡馬西平、巴比妥類和圣約翰草提取物）也可致暴露減少[15]。

5．小結(jié)

NTIDs治療窗窄，易受藥物、食物影響，存在PK、PD個(gè)體、種族差異，標(biāo)準(zhǔn)劑量、標(biāo)準(zhǔn)給藥方案，極易產(chǎn)生無(wú)效治療和毒性治療，具有更高藥物治療風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致治療失敗。因此，應(yīng)針對(duì)NTIDs開展TDM、相關(guān)基因檢測(cè)，實(shí)施個(gè)體化治療；應(yīng)加強(qiáng)NTIDs風(fēng)險(xiǎn)管控，加強(qiáng)用藥期間的密切觀察，及時(shí)處理可能發(fā)生的治療風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，關(guān)注可能發(fā)生的藥物-藥物、食物-藥物相互作用，慎重實(shí)施不同商品名NTIDs切換、替換。

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作者簡(jiǎn)介

郭瑞臣?主任藥師、教授/山東省生物藥業(yè)協(xié)會(huì)會(huì)長(zhǎng)

郭瑞臣，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院主任藥師，教授，臨床藥理學(xué)博士研究生導(dǎo)師。1982年1月畢業(yè)于山東醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系。1991年5月作為國(guó)家教委公派訪問(wèn)學(xué)者赴瑞士伯爾尼大學(xué)臨床藥理研究所進(jìn)修。

?? ? 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)、中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志常務(wù)編委，中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)、中國(guó)臨床藥學(xué)、藥學(xué)服務(wù)與研究、藥品評(píng)價(jià)、藥學(xué)研究雜志編委；中國(guó)藥理學(xué)會(huì)治療藥物監(jiān)測(cè)研究分會(huì)第一、二屆副主任委員，藥物基因組學(xué)分會(huì)常理事，中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床藥學(xué)分會(huì)常務(wù)理事；第九屆、第十屆山東省藥學(xué)會(huì)常務(wù)理事/醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)主任委員，山東分析測(cè)試協(xié)會(huì)常務(wù)理事/質(zhì)譜專業(yè)委員會(huì)名譽(yù)主任委員，山東藥理學(xué)會(huì)常務(wù)理事/治療藥物監(jiān)測(cè)專業(yè)委員會(huì)主任委員，山東省人文醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)常務(wù)理事/藥學(xué)倫理學(xué)分會(huì)主任委員。山東省生物藥業(yè)協(xié)會(huì)會(huì)長(zhǎng)。

?? ? 先后獲山東省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，三等獎(jiǎng)2項(xiàng)，完成不同類別新藥I期臨床試驗(yàn)200余項(xiàng)，在國(guó)內(nèi)外雜志發(fā)表論文200余篇，培養(yǎng)碩士、博士研究生100余人。從事臨床藥理學(xué)研究，研究方向?yàn)樗幬锎x、藥代動(dòng)力學(xué)、新藥I期臨床研究和個(gè)體化藥物治療。?

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