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前有榮獲諾獎(jiǎng)的PD-1與PD-L1免疫抑制通路，后又前幾天剛剛報(bào)道的NKG-2A免疫抑制信號(hào)的發(fā)現(xiàn)。今天的華人科學(xué)家陳列平團(tuán)隊(duì)又發(fā)現(xiàn)了一條全新的免疫抑制通路。這些通路在腫瘤逃逸中均起到令免疫系統(tǒng) 剎車 的作用?，F(xiàn)有的發(fā)現(xiàn)，可以從免疫檢查位點(diǎn)的不同方面啟動(dòng)免疫抑制。今天，我們來(lái)看看，陳教授是如何發(fā)現(xiàn)LAG-3以及該通路重要的臨床意義，該研究的進(jìn)展發(fā)表于12月21日的《Cell》雜志。
免疫檢查位點(diǎn)的作用機(jī)制我們討論了許多次了。到目前為止包括James P.Allison和Tasuku Honjo教授發(fā)現(xiàn)的PD-1與PD-L1、Eric Vivier教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的NKG-2A以及此次陳列平教授發(fā)現(xiàn)的LAG-3。PD-1與此次發(fā)現(xiàn)的LAG-3主要存在于T細(xì)胞，而前幾天剛發(fā)現(xiàn)NKG-2A則存在于T細(xì)胞和NK細(xì)胞。這三種分子在整個(gè)腫瘤免疫領(lǐng)域均起到 免疫剎車 作用。
此次最核心的主角之一 LAG-3其實(shí)最早發(fā)現(xiàn)于2003年，當(dāng)時(shí)的研究人員發(fā)現(xiàn)這種名為淋巴細(xì)胞活化基因3（LAG-3）其作為受體具有很強(qiáng)的免疫抑制總用，當(dāng)信號(hào)被激活時(shí)主要負(fù)責(zé)負(fù)性調(diào)控CD4和CD8+T細(xì)胞的增殖、活化及其免疫功能的發(fā)揮。雖然這一分子的主要作用早已被明確，但其配體一直存在著較大的爭(zhēng)議，也就是說(shuō)，究竟是誰(shuí)猛踩了 免疫剎車 ，我們不得而知。
為了分析出LAG-3準(zhǔn)確的配體，陳列平教授首先開(kāi)發(fā)了一種名為Genome-scale receptor array（GSRA）的技術(shù)，用以篩選LAG-3的配體。這套GSRA技術(shù)的基本原理通俗點(diǎn)講就是給眾多分泌蛋白加上個(gè) 錨 。因?yàn)榉置诘鞍追N類繁多、數(shù)量巨大，不便于篩查。GSRA是給這些分泌蛋白加上跨膜結(jié)構(gòu)域，令這些分泌蛋白牢牢地錨定在細(xì)胞表面，在利用抗原 抗體結(jié)合的原理使LAG-3去識(shí)別其特異性的配體。
通過(guò)這一技術(shù)平臺(tái)，陳教授團(tuán)隊(duì)篩選出一種名為FGL1的分子，它能夠于LAG-3緊密結(jié)合，隨后研究人員證實(shí)了FGL1與LAG-3結(jié)合可以啟動(dòng)免疫抑制作用。
但問(wèn)題是FGL1主要表達(dá)在肝臟和胰腺內(nèi)，這和腫瘤又有什么關(guān)系呢？
研究人員隨后對(duì)腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了生物信息學(xué)的統(tǒng)計(jì)分析，他們發(fā)現(xiàn)包括肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等實(shí)體腫瘤FGL1的表達(dá)均被上調(diào)，這就可以一定程度的解釋FGL1與LAG-3結(jié)合啟動(dòng)腫瘤免疫抑制的說(shuō)法。
既然FGL1與LAG-3及其PD-1與PD-L1都可啟動(dòng)腫瘤免疫抑制，那么他們之間又有什么關(guān)系呢？研究人員發(fā)現(xiàn)FGL1與LAG-3的作用完全獨(dú)立于PD-1與PD-L1，通過(guò)對(duì)PD-1受體阻斷患者的分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)FGL1表達(dá)水平高時(shí)，患者的預(yù)后往往更差，因此，同時(shí)阻斷這兩條通路或許更有利于腫瘤的治療。
這一猜想已被小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，而最終的結(jié)果還是要通過(guò)人體實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證，我們期待陳教授接下來(lái)的人體實(shí)驗(yàn)。此次研究的亮點(diǎn)不僅是其利用的GSRA技術(shù)，更為重要的是明確了LAG-3的配體FGL1分子，其未來(lái)的抗腫瘤應(yīng)用前景巨大！
參考文獻(xiàn)：
Kurt Schalper, Lieping Chen. Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3
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