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反義RNA-公司動(dòng)態(tài)-上海一基實(shí)業(yè)有限公司

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放大字體  縮小字體    發(fā)布日期:2019-09-02  來源:儀器信息網(wǎng)  作者:Mr liao  瀏覽次數(shù):275
核心提示:點(diǎn)擊次數(shù):414 發(fā)布時(shí)間:2013/8/12 反義RNA-定義反義RNA是指與mRNA互補(bǔ)的RNA分子, 也包括與其它RNA互補(bǔ)的RNA分子。由于核糖體不能翻譯雙鏈的RNA,所以反義RNA與mRNA特異性的互補(bǔ)結(jié)合, 即抑制了該mRNA的翻譯。通過控制mRNA的翻譯是原核生物基因表達(dá)調(diào)控的一種方式,zui早是在E.coli 的產(chǎn)腸桿菌素的Col E1質(zhì)粒中發(fā)現(xiàn)的,許多實(shí)驗(yàn)證明在真核生物中也存在。近幾年來通過人工合成的基因, 并將其導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄成, 即能抑制某特定基因的表達(dá),阻斷該基因的功能, 有助于了

點(diǎn)擊次數(shù):414 發(fā)布時(shí)間:2013/8/12

反義RNA-定義 
反義RNA是指與mRNA互補(bǔ)的RNA分子, 也包括與其它RNA互補(bǔ)的RNA分子。由于核糖體不能翻譯雙鏈的RNA,所以反義RNA與mRNA特異性的互補(bǔ)結(jié)合, 即抑制了該mRNA的翻譯。通過控制mRNA的翻譯是原核生物基因表達(dá)調(diào)控的一種方式,zui早是在E.coli 的產(chǎn)腸桿菌素的Col E1質(zhì)粒中發(fā)現(xiàn)的,許多實(shí)驗(yàn)證明在真核生物中也存在。近幾年來通過人工合成的基因, 并將其導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄成, 即能抑制某特定基因的表達(dá),阻斷該基因的功能, 有助于了解該基因?qū)?xì)胞生長和分化的作用。同時(shí)也暗示了該方法對(duì)腫瘤實(shí)施基因治療的可能性。 

-來源  
細(xì)胞中的來源有兩種途徑∶*是反向轉(zhuǎn)錄的產(chǎn)物,在多數(shù)情況下, 是特定靶基因互補(bǔ)鏈反向轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物, 即產(chǎn)生mRNA和的DNA是同一區(qū)段的互補(bǔ)鏈。第二種來源是不同基因產(chǎn)物,如OMPF基因是大腸桿菌的膜蛋白基因,與透性有關(guān),其反義基因MICFZE則為另一基因。
-分類 編輯本段回目錄
的分類和作用機(jī)制:下表總結(jié)了原核細(xì)胞內(nèi)天然存在的11種。這些按其作用機(jī)制可經(jīng)分為三大類。
調(diào)節(jié)水平 靶RNA 分類 功能 來源 
轉(zhuǎn)錄后水平 micF RNA ompF mRNA 1A OmpF合成 染色體 
oop RNA cⅡmRNA 1B 溶菌-溶源 噬菌體 
sar RNA antmRNA 1A 溶菌-溶源 噬菌體 
ouT RNA 轉(zhuǎn)位酶mRNA ⅠA 轉(zhuǎn)位作用 轉(zhuǎn)位子 
finp RNA traJ mRNA ⅠA DNA轉(zhuǎn)位 
sok RNA hok mRNA ⅠA 殺死作用 
copA RNA repA mRNA Ⅱ 復(fù)制 質(zhì)粒 
R1162RNA repⅠmRNA Ⅱ 復(fù)制 
pT181RNA repC mRNA Ⅱ 復(fù)制 
轉(zhuǎn)錄水平 ticRNA CAP mRNA Ⅲ cAMP結(jié)合蛋白 染色體 
復(fù)制前水平 RNAⅠ RNAⅡ Ⅲ DNA復(fù)制 質(zhì)粒 
Ⅰ類:這類直接作用于其靶mRNA的SD序列和/或編碼區(qū),引起翻譯的直接抑制(ⅠA類)或與靶mRNA結(jié)合后引起該雙鏈RNA分子對(duì)RNA酶Ⅲ的敏感性增加,使其降解(ⅠB類)。Ⅱ類:這類與mRNA的SD序列的上游非編碼區(qū)結(jié)合,從而抑制靶mRNA的翻譯功能。其作用機(jī)制尚不完全清楚,可能是與靶mRNA的上游序列結(jié)合后會(huì)引起核糖體結(jié)合位點(diǎn)區(qū)域的二級(jí)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,因而阻止了核糖體的結(jié)合。Ⅲ類:這類可直接抑制靶mRNA的轉(zhuǎn)錄。
ticRNA(transcription inhibitory complementary RNA)是大腸桿菌中CAP蛋白(cAMP結(jié)合蛋白)的mRNA的。ticRNA的基因的啟動(dòng)子可被cAMP-CAP復(fù)合物所激活,從CAP mRNA的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游3個(gè)核苷酸處開始,以CAP mRNA的模板DNA鏈的互補(bǔ)鏈為模板,合成ticRNA。ticRNA具體長度不清楚,但是它是5 端一段正好和CAP mRNA的5 端有不完全的互補(bǔ),可以形成雙鏈的RNA雜交體。而在CAP mRNA上緊隨雜交區(qū)之后的是一段約長11bp的A,U豐富區(qū)。這樣的結(jié)構(gòu)十分類似于 不依賴性的轉(zhuǎn)錄終止子的結(jié)構(gòu),從而CAP mRNA的轉(zhuǎn)錄剛剛開始不久后即迅速終止。從這個(gè)例子中我們可以看到CAP蛋白合成的自我調(diào)節(jié)作用。當(dāng)CAP合成達(dá)一定量后,即可與cAMP結(jié)合成cAMP-CAP復(fù)合物。再激活ticRNA的啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄出ticRNA,反過來抑制CAP-mRNA的合成。

-功能 
在原核生物中具有多種功能,例如調(diào)控質(zhì)粒的復(fù)制及其接合轉(zhuǎn)移,抑制某些轉(zhuǎn)位因子的轉(zhuǎn)位,對(duì)某些噬菌體溶菌-溶源狀態(tài)的控制等。下文僅舉數(shù)例。
1.調(diào)控細(xì)菌基因的表達(dá):對(duì)編碼CAP的基因的調(diào)控作用已如前述。這里再介紹一下micF RNA對(duì)ompF基因的表達(dá)的調(diào)控。ompF蛋白質(zhì)是大腸桿菌的外膜蛋白的主要成分這一。micF RNA是從另一基因(ompC基因)附近的DNA序列轉(zhuǎn)錄而來,和o-mpFn RNA的5 端有70%的序列互補(bǔ),因此在體外micF RNA可以抑制ompF mRNA的翻譯。但是這種抑制作用在體內(nèi)是否重要尚有疑問,因?yàn)槿笔icF基因的菌株其ompF蛋白的表達(dá)只受到輕微的影響。
2.噬菌體溶菌/溶源狀態(tài)的控制:也參與了 和P22噬菌體的溶菌/溶源狀態(tài)的控制。P22噬菌體編碼一種抗阻遏蛋白Ant,它可以抑制許多 樣噬菌體的阻遏蛋白與DNA的結(jié)合。這對(duì)于剛剛感染細(xì)胞的P22建立 樣原噬菌體(prophage)是有益的。但是Ant必須在嚴(yán)格的控制下,否則Ant的過分表達(dá)必將阻止溶源狀態(tài)的建立,而成為溶菌性的噬菌體。Ant蛋白質(zhì)表達(dá)的控制是利用(sarRNA)能與ant mRNA的翻譯起源區(qū)互補(bǔ)結(jié)合,從而抑制ant mRNA翻譯成Ant蛋白。
在 噬菌體中cⅡ蛋白控制著溶菌或溶源狀態(tài)的選擇。cⅡ蛋白可以激活 Pre啟動(dòng)子,該啟動(dòng)子控制的基因是 噬菌體整合作用所必須的,且同時(shí)能抑制 噬菌體的復(fù)制。cⅡ蛋白的另一功能是延緩 晚期基因的表達(dá),其作用機(jī)制是cⅡ蛋白激活PaQ的啟動(dòng)子,轉(zhuǎn)錄出PaQRNA。PaQRA是編碼Q蛋白的mRNA的。因此,PaQRNA能與QmRNA配對(duì)雜交而抑制其翻譯,而Q蛋白早已知道是晚期基因表達(dá)的激活蛋白。
cⅡ基因本身的表達(dá)還受到稱為oopRNA的的調(diào)控。oopRNA與cⅡ基因的3 端互補(bǔ),但其具體作用機(jī)制尚不清楚。
3.IS10轉(zhuǎn)位作用的抑制:outRNA是一種,可以和IS10編碼的轉(zhuǎn)位酶mRNA(INRNA)5 端結(jié)合而抑制其翻譯,當(dāng)細(xì)胞內(nèi)只有一個(gè)考貝IS10時(shí),只能生成很少量的outRNA,故轉(zhuǎn)位酶仍可生成。但當(dāng)IS10的考貝數(shù)增多時(shí),outRNA愈來愈多,其控制作用亦明顯增強(qiáng),所以稱為多考貝抑制現(xiàn)象。這種現(xiàn)象可以防止IS10的過量堆積引起的細(xì)胞損害。

-人工合成 
既然在原核生物中對(duì)基因表達(dá)起著重要的調(diào)控作用,那末人工設(shè)計(jì)在天然狀態(tài)下不存在的來調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá),想必也是可能的。這已在不少實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。
1.由于目前對(duì)靶mRNA的SD序列的上游區(qū)的結(jié)構(gòu)了解甚少,因此,在要設(shè)計(jì)Ⅱ類用于和靶mRNASD序列上游區(qū)結(jié)合,以期達(dá)到調(diào)節(jié)該mRNA翻譯的目的是比較困難的。
2.Ⅲ類是和mRNA的起始處結(jié)合而形成類似 -不依賴性的轉(zhuǎn)錄終止子而使轉(zhuǎn)錄水平上抑制靶基因的表達(dá)。因此,要設(shè)法在靶mRNA上找到一段連續(xù)的U序列,就可以設(shè)計(jì)出,與該U序列上游的mRNA鏈互補(bǔ),以形成 -不依賴性終止子。理想的作用位點(diǎn)是在靶mRNA的5 端上游的非編碼區(qū),以免受核糖體的影響。
3.只要靶基因的核苷酸順序已經(jīng)知道,就可以人工設(shè)計(jì)出Ⅰ類。有時(shí)還可設(shè)計(jì)同時(shí)具有Ⅰ類和Ⅲ類功能的。
我們還可以設(shè)計(jì)出天然存在的的來。這樣就可以拮抗原始對(duì)靶mRNA的抑制作用。而達(dá)到激活或加強(qiáng)某個(gè)靶基因的表達(dá)的目的。然而并不是所有的mRNA對(duì)其相應(yīng)的Ⅰ類都敏感。例如,有的mRNA壽命很短,只有1-2分鐘,它們和結(jié)合的機(jī)會(huì)較少,因而就較不敏感。反之,另一些mRNA則很穩(wěn)定,壽命可達(dá)十多分種,則其對(duì)相應(yīng)的的抑制作用就很敏感。此外,本身的穩(wěn)定性有很大的實(shí)際意義。顯然,穩(wěn)定的對(duì)靶mRNA的調(diào)節(jié)作用比不穩(wěn)定的要好。
使分子穩(wěn)定的方法如下:
[1]3 端帶有莖環(huán)結(jié)構(gòu)或類似 -不依賴性終止子結(jié)構(gòu)時(shí),可以穩(wěn)定RNA分子。
[2]Gorski等還發(fā)現(xiàn)在T4噬菌體的基因32mRNA的5 端上游的莖環(huán)結(jié)構(gòu)及其附近的序列亦可穩(wěn)定RNA分子。所以在設(shè)計(jì)基因時(shí),zui好將產(chǎn)生3 及5 端這種二級(jí)結(jié)構(gòu)的序列克隆在基因的兩端。Hirashima等1986年發(fā)現(xiàn),針對(duì)靶mRNA的SD序列和AUG區(qū)域的,要比單純對(duì)編碼區(qū)域的更為有效。1989年Hirashima又發(fā)現(xiàn),針對(duì)SD序列和它的上游區(qū)域(但不包括AUG)的更為有效。在真核生物中,針對(duì)5 端非編碼區(qū)的更有效。但也有實(shí)驗(yàn)表明針對(duì)*內(nèi)含子的也同樣有效。
現(xiàn)在設(shè)計(jì)基因是時(shí)應(yīng)注意之點(diǎn)總結(jié)如下:
[1]長的并不一定比短的更為有效。
[2]在原核生物中針對(duì)SD序列及其附近區(qū)域的可能更有效。
[3]在真核生物中,對(duì)應(yīng)于5 端非編碼區(qū)的可能比針對(duì)編碼區(qū)的更有效。
[4]盡量避免在分子中出現(xiàn)自我互補(bǔ)的二級(jí)結(jié)構(gòu)。
[5]設(shè)計(jì)的分子中不應(yīng)有AUG或開放讀框,否則該亦會(huì)與核糖體結(jié)合而影響其與靶mRNA的配對(duì)結(jié)合。
[6]進(jìn)一步還可以將帶有ribozyme結(jié)構(gòu)的RNA連在的3 端尾上,當(dāng)與靶mRNA雜交后,即可利用其酶活性來降解靶mRNA。
此外,為了增強(qiáng)的作用,還可以采取一些額外措施,例如:[1]由于對(duì)靶mRNA的抑制作用有劑量依賴性,所以在構(gòu)建基因時(shí),要選擇強(qiáng)的、可以誘導(dǎo)的啟動(dòng)子以增強(qiáng)本身的表達(dá)。[2]構(gòu)建許多個(gè)基因串連在一起,以得到線性重復(fù)的多拷貝基因,對(duì)提高的表達(dá)也有利。[3]RNA酶Ⅲ可以降解RNA:RNA雜交體,所以在構(gòu)建基因時(shí),可將RNA酶Ⅲ的基因也同時(shí)轉(zhuǎn)化到靶細(xì)胞中并進(jìn)行表達(dá)。這樣,當(dāng)與靶mRNA結(jié)合后,RNA酶Ⅲ即可將其降解。這顯然有利于的抑制作用。
近年來,有關(guān)的研究進(jìn)展迅速,已經(jīng)應(yīng)用到抗病毒感染,研究癌基因的作用機(jī)制,探索腫瘤治療的可行途徑等方面。在今后一段時(shí)間內(nèi),有關(guān)的研究肯定將會(huì)有更加迅速的進(jìn)展和更廣闊的應(yīng)用前景。

-技術(shù) 
隨著分子生物學(xué)和遺傳工程的發(fā)展,基因治療應(yīng)運(yùn)而生,反義技術(shù)是其中一種,它的基礎(chǔ)是根據(jù)核酸雜交原理設(shè)計(jì)針對(duì)特定靶序列的反義核酸,從而抑制特定基因的表達(dá),包括、反義DNA及核酶(Ribozyme),它們通過人工合成和生物合成獲得。
(一),根據(jù)的作用機(jī)制可將其分為3類:Ⅰ類直接作用于靶mRNA的S D序列和(或)部分編碼區(qū),直接抑制翻譯,或與靶mRNA結(jié)合形成雙鏈RNA,從而易被RNA酶Ⅲ 降解;Ⅱ類與mRNA的非編碼區(qū)結(jié)合,引起mRNA構(gòu)象變化,抑制翻譯;Ⅲ類則直接抑制靶mRNA的轉(zhuǎn)錄。 
(二)反義DNA是指一段能與特定的DNA或RNA以堿基互補(bǔ)配對(duì)的方式結(jié)合,并阻止其轉(zhuǎn)錄和翻譯的短核酸片段,主要指反義寡核苷酸,因更具藥用價(jià)值而倍受重視。
(三)核酶(ribozyme)是具有酶活性的RNA,主要參加RNA的加工與成熟。天然核酶可分為四類:(1)異體催化剪切型,如RNaseP;(2)自體催化的剪切型,如植物類病毒、擬病毒和衛(wèi)星RNA;(3)*組內(nèi)含子自我剪接型,如四膜蟲大核26SrRNA;(4)第二組內(nèi)含子自我剪接型。利用反義技術(shù)研制的藥物稱反義藥物。反義藥物作用于產(chǎn)生蛋白的基因,因此可廣泛應(yīng)用于多種疾病的治療,如傳染病、炎癥、心血管疾病及腫瘤等。與傳統(tǒng)藥物比較反義藥物更具選擇性及效率,因此也更低毒?;谏鲜鎏攸c(diǎn)反義藥物已成為藥物研究和開發(fā)的熱點(diǎn)。而且反義技術(shù)還可以應(yīng)用于生物科學(xué)的基礎(chǔ)研究。

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