2018年以來(lái)，腫瘤免疫研究進(jìn)一步突破。本文將圍繞陳列平教授的三篇頂級(jí)論文，揭示新一代腫瘤免疫療法。   1、免疫正?；?   2018年10月，陳列平教授團(tuán)隊(duì)在《Cell》雜志上發(fā)表了A Paradigm Shift in Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization關(guān)于“免疫正常化”的綜述文章，腫瘤免疫正?；∟ormalizing tumor immunity），在理念上改變了我們對(duì)腫瘤免疫的認(rèn)識(shí)，文章指出抗PD治療（這里包括所有目標(biāo)在于阻斷這個(gè)通路的所有方法），在原理上并不是增強(qiáng)免疫反應(yīng)，而是把病人自身應(yīng)該有的，但在腫瘤生長(zhǎng)中被弱化的反應(yīng)帶回到常態(tài)。   文章中將免疫反應(yīng)過(guò)程比作一條有流水的通道。在這個(gè)過(guò)程中，正常的免疫反應(yīng)就是通道中正常通暢的水流。如果通道堵塞，水流受到影響，通道將無(wú)法充分排水。在這種情況下，“增強(qiáng)”策略可以解釋為增加通道的壓力，以克服排水不足，但如果通道內(nèi)壓力增加太多，就會(huì)有破壞通道的風(fēng)險(xiǎn)。反之，“正?；辈呗詣t會(huì)通過(guò)識(shí)別并解除阻塞以恢復(fù)正常水流，避免危及通道管壁。  

圖1  免疫增強(qiáng)與免疫正?；?   2、LAG-3-FGL1通路的作用   同年12月，陳列平教授團(tuán)隊(duì)再次在《Cell》上發(fā)表了題為Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3的論文，證明了纖維介素蛋白1(Fibrinogen-like protein 1, FGL1)是LAG-3的一個(gè)重要的功能性配體，并揭示了該LAG-3-FGL1通路在腫瘤免疫中的作用。   淋巴細(xì)胞活化基因3 (LAG-3)是一種主要存在于活化T細(xì)胞上的轉(zhuǎn)基因膜蛋白，其主要作用是作為一種表達(dá)抑制信號(hào)的受體。纖維蛋白原樣蛋白1 (FGL1)是一種肝臟分泌的蛋白質(zhì)，可以抑制抗原特異性T細(xì)胞活化。  

  圖2  FGL1作為L(zhǎng)AG-3的功能性配體可以抑制T細(xì)胞活化   FGL1-LAG-3相互作用是獨(dú)立于B7-H1-PD-1通路的另一條腫瘤免疫逃逸通路，阻斷這條通路能和抗PD-1治療起到協(xié)同作用。   總之，本研究發(fā)現(xiàn)并證明了FGL1-LAG-3是腫瘤免疫逃逸的一條新通路，且可作為腫瘤免疫治療的潛在靶點(diǎn)。   3、腫瘤治療的靶點(diǎn)   2019年3月，陳列平教授團(tuán)隊(duì)在Nature Medicine上發(fā)表題為Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy的論文，鑒定并證明了Siglec-15是一種免疫抑制分子，可作為正?；庖咧委煹臐撛诎悬c(diǎn)。  

  圖3  TCAA篩選結(jié)果示意圖   Siglec-15是一個(gè)唾液酸結(jié)合型免疫球蛋白樣凝集素家族基因，編碼一個(gè)非常短的胞外結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域包含一個(gè)免疫球蛋白可變區(qū)和一個(gè)2型恒定區(qū)。   該團(tuán)隊(duì)通過(guò)一個(gè)高通量功能篩選系統(tǒng)（Genome-scale T cell activity array, TCAA）鑒定了該分子。Siglec-15除了在健康的骨髓細(xì)胞中表達(dá)外，在多種人類腫瘤細(xì)胞和腫瘤侵犯的骨髓細(xì)胞中廣泛高表達(dá)，且其表達(dá)是與B7-H1互斥的。   Siglec-15在多種正常的免疫細(xì)胞中不表達(dá)或低表達(dá)，但在巨噬細(xì)胞中可見(jiàn)表達(dá)，且能被巨噬細(xì)胞集落刺激因子所誘導(dǎo)，是一種巨噬細(xì)胞相關(guān)的免疫抑制分子，同時(shí)Siglec-15又能為IFN-γ所調(diào)節(jié)，這可能是它與B7-H1表達(dá)互相排斥的部分原因。重要的是Siglec-15能在體內(nèi)外抑制抗原特異性T細(xì)胞的活性。   動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，基因敲除或抗體封閉Siglec-15后的轉(zhuǎn)基因小鼠模型所荷載的移植瘤生長(zhǎng)明顯受抑制，腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫反應(yīng)明顯增強(qiáng)。Siglec-15特異性的單抗α-S15單獨(dú)使用即有抗腫瘤作用，當(dāng)與anti-PD-L1聯(lián)合時(shí)效果明顯增加。Anti-Siglec-15與已有的治療手段相比，具有一些明顯的優(yōu)勢(shì)，比如Siglec-15在正常組織上表達(dá)極少，正常組織可能不會(huì)受到Anti-Siglec-15療法的影響，安全性預(yù)期良好。同時(shí)腫瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可見(jiàn)表達(dá)，具有較高的選擇性，甚至可能成為腫瘤微環(huán)境選擇性治療的靶點(diǎn)。   寫在結(jié)尾的話：   在陳列平教授團(tuán)隊(duì)的兩篇研究論文中,均使用到PerkinElmer的放射性試劑和檢測(cè)儀器對(duì)T細(xì)胞的功能進(jìn)行研究, PerkinElmer為人類健康貢獻(xiàn)自己的力量。如果您對(duì)我們的解決方案感興趣可以留言給我們。   點(diǎn)擊鏈接了解珀金埃爾默放射性檢測(cè)儀器及應(yīng)用： https://account.custouch.com/perkinelmer/site/#/list/15?_wxr_1563501888979 refresh=true   關(guān)于珀金埃爾默：   珀金埃爾默致力于為創(chuàng)建更健康的世界而持續(xù)創(chuàng)新。我們?yōu)樵\斷、生命科學(xué)、食品及應(yīng)用市場(chǎng)推出獨(dú)特的解決方案，助力科學(xué)家、研究人員和臨床醫(yī)生解決最棘手的科學(xué)和醫(yī)療難題。憑借深厚的市場(chǎng)了解和技術(shù)專長(zhǎng)，我們助力客戶更早地獲得更準(zhǔn)確的洞見(jiàn)。在全球，我們擁有12500名專業(yè)技術(shù)人員，服務(wù)于150多個(gè)國(guó)家，時(shí)刻專注于幫助客戶打造更健康的家庭，改善人類生活質(zhì)量。2018年，珀金埃爾默年?duì)I收達(dá)到約28億美元，為標(biāo)準(zhǔn)普爾500指數(shù)中的一員，紐交所上市代號(hào)1-877-PKI-NYSE。了解更多有關(guān)珀金埃爾默的信息，請(qǐng)?jiān)L問(wèn)www.perkinelmer.com.cn