惡性橫紋肌樣腫瘤（Malignant rhabdoid tumor，MRT）是最具侵襲性和致死性的兒童癌癥之一。

雖然在美國算是少見的，每年大約有20到25新病例被診斷出來，但是這種疾病缺乏標準有效的治療方法，因為患者丟失了一種名為SNF5的抗癌蛋白。一個MRT患兒在確診后存活一年的可能性很小。

范德堡大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種原癌基因編碼蛋白MYC往往受到SNF5抑制。SNF5的缺失相當(dāng)于移除了MYC 剎車 ，從而加速了癌癥的生長。

5月《Nature Communications》雜志報道，阻斷MYC在治療MRT以及其他由SNF5失活引起的癌癥方面可能 出乎意料地有效 。

治療類似MRT這樣的癌癥的一個困難是，它被腫瘤細胞中一種特定蛋白質(zhì)損失驅(qū)動， 細胞和發(fā)育生物學(xué)教授William Tansey博士說。

如果MYC是由SNF5受損而激活，意味著它將是這些癌癥的一個理想靶標， 他說。本文的共同領(lǐng)導(dǎo)者Tansey在MYC領(lǐng)域是一位國際知名專家。

MYC家族有三個蛋白質(zhì)成員，在美國每年因MYC而死亡的癌癥患者高達10萬例。

MYC蛋白作為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子發(fā)揮作用，控制與細胞生長、增殖、代謝和基因組不穩(wěn)定相關(guān)的數(shù)千個基因的表達。Tansey實驗室致力于確定MYC工作的基本機制，從而在臨床上針對MYC制定新的策略。

在MRT細胞中，SNF5抑制MYC對靶基因的識別

Tansey首先懷疑在MRT背景下，SNF5是否調(diào)節(jié)MYC與染色質(zhì)的相互作用，因為SNF5丟失引起MYC靶基因被反復(fù)激活。研究人員采用shRNA介導(dǎo)的MYC基因敲除（慢病毒shRNA結(jié)構(gòu)由賽業(yè)設(shè)計）MRT細胞，證實MYC對MRT細胞的重要性，從而強化了SNF5與MYC對疾病的關(guān)聯(lián)影響。接下來，再建立一個系統(tǒng)，比較相同環(huán)境下，在MRT細胞中重新引入SNF5和抑制MYC的效果。將ChIP與下一代測序（ChIPSeq）結(jié)合，跟蹤MYC在G401細胞基因組中的分布，對比表達EGFP的對照，研究人員發(fā)現(xiàn)了900個MYC結(jié)合峰，進而比較OmoMYC或SNF5表達的影響。結(jié)果顯示，OmoMYC減少了可檢測的全基因組MYC結(jié)合，更重要的是，SNF5也降低了MYC結(jié)合，且SNF5對MYC結(jié)合的影響是全基因組性的，結(jié)合強度平均約降低了三倍，但MYC穩(wěn)態(tài)水平不受SNF5表達影響，排除了結(jié)合減少由MYC蛋白減少的可能性。

利用ATAC-seq、RNA-seq和PRO-Seq，Tansey和他的同事證明，SNF5與MYC的結(jié)合調(diào)節(jié)獨立于SNF5在染色質(zhì)重塑中的作用，而是因為控制了RNA聚合酶在MYC調(diào)節(jié)基因處的暫停釋放。SNF5選擇性地抑制MYC與DNA的結(jié)合，是其致瘤所必需的。

這些發(fā)現(xiàn)為MRT腫瘤發(fā)生提供了一個新模型，其中SNF5的缺失使MYC去阻遏，因此，將SNF5重新導(dǎo)入MRT細胞可以將MYC從染色質(zhì)中置換出來，從而抑制原癌基因表達程序。

原文檢索：Inhibition of MYC by the SMARCB1 tumor suppressor