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分子對(duì)接技術(shù)研究化合物1與受體PARP1的結(jié)合模式（蛋白-小分子對(duì)接）
點(diǎn)擊次數(shù)：38 發(fā)布日期：2019-5-7
來(lái)源：www.yinfotek.com
從RCSB Protein Data Bank（http://www.rcsb.org）下載PARP1的X-ray晶體結(jié)構(gòu)（PDB 編號(hào)：4RV6，分辨率：3.19 ），以第一個(gè)構(gòu)象作為受體結(jié)構(gòu)。
[1].采用UCSF Chimera軟件建立化合物1的三維結(jié)構(gòu)，并進(jìn)行能量?jī)?yōu)化。
[2，3].采用Dock Prep模塊添加氫原子，并分別添加AMBER ff14SB力場(chǎng)和AM1-BCC電荷。采用Chimera中的DMS工具以半徑為1.4 的探針生成受體的分子表面。
[4，5].X-ray晶體結(jié)構(gòu)顯示有1個(gè)合理的結(jié)合位點(diǎn)，對(duì)于該結(jié)合位點(diǎn)，使用sphgen模塊生成圍繞活性位點(diǎn)的球狀集合（Spheres），使用Grid模塊生成Grid文件，該文件用于基于Grid的能量打分評(píng)價(jià)。采用DOCK6.7程序進(jìn)行半柔性對(duì)接（semi-flexible docking），生成10000個(gè)不同的構(gòu)象取向（orientation）以及獲得配體分子與結(jié)合位點(diǎn)的靜電和范德華相互作用，并由此計(jì)算得到Grid打分。通過(guò)聚類分析（RMSD 閾值為2.0 ），得到打分最佳的構(gòu)象。
[6].最后，采用PyMOL生成圖片。
3.計(jì)算結(jié)果
A.結(jié)合構(gòu)象打分
采用DOCK6.7程序預(yù)測(cè)化合物1在PARP1中的結(jié)合模式，保留最多20個(gè)結(jié)合構(gòu)象。計(jì)算結(jié)果表明，結(jié)合位點(diǎn)均有多個(gè)對(duì)接構(gòu)象，其打分情況如下（表1）。根據(jù)打分和結(jié)合模式選取第二個(gè)對(duì)接構(gòu)象進(jìn)行結(jié)合模式分析。
表1.化合物1與受體PARP1的對(duì)接打分（單位：kcal/mol）
化合物1七元環(huán)上的酰胺羰基氧原子與氨基酸殘基Ser904和His862形成氫鍵相互作用；同時(shí)，酰胺氮原子與Gly863形成了3.33 的氫鍵相互作用。這為化合物的結(jié)合錨定了方向并提供了一定的靜電力貢獻(xiàn)（Grid_es = -1.574563 kcal/mol）。
苯并咪唑的兩個(gè)環(huán)與Tyr90之間形成P型 - 堆積作用，芳環(huán)中心距離分別為4.21 和4.93 ；側(cè)鏈苯環(huán)與Tyr896之間形成T型 - 堆積作用，芳環(huán)中心距離為5.47 。同時(shí)，化合物還與殘基Tyr889、Tyr896、Tyr907和Glu998之間形成疏水作用，疏水作用和 - 堆積作用為化合物提供了強(qiáng)大的范德華力（Grid_vdw = -53.78 kcal/mol）。
綜上，化合物1與蛋白PARP1的相互作用以 - 堆積和疏水作用為主，并通過(guò)氫鍵作用鎖定結(jié)合取向。
圖2.化合物1與蛋白的結(jié)合模式圖
（詳細(xì)描述見(jiàn)《圖例說(shuō)明》）
參考文獻(xiàn)：
[1].Pettersen EF, Goddard TD, Huang CC, Couch GS, Greenblatt DM, Meng EC, and Ferrin TE.Ucsf chimera a visualization system for exploratory research and analysis.J Comput Chem,25(13):1605 12, 2004.
[2].Araz Jakalian,Bruce L.Bush,David B.Jack, and Christopher I.Bayly.Fast,efficient generationof high-quality atomic charges.am1-bcc model: I. method.Journal of Computational Chemistry,21(2):132 146, January 2000.
[3].Araz Jakalian, David B.Jack, and Christopher I. Bayly. Fast, efficient generation of high-quality atomic charges. am1-bcc model: I.parameterization and validation Journal of Computational
Chemistry,23(16):1623 1641, December 2002.
[4].P.Therese Lang,Scott R.Brozell,Sudipto Mukherjee,Eric F.Pettersen,Elaine C.Meng,Veena Thomas,Robert C.Rizzo,David A.Case, Thomas L.James James,and Irwin D.Kuntz.Dock 6:Combining techniques to model rna-small molecule complexes.RNA,5(6):1 12，December 2009.
[5].Sudipto Mukherjee, Trent E. Balius, and Robert C. Rizzo. Docking validation resources: Protein family and ligand flexibility experiments. Journal of Chemical Information and Modeling, 50(11):1986 2000, October 2010.
[6].Schr dinger,LLC.The PyMOL molecular graphics system, version 1.8,2015.
更多資訊，請(qǐng)登錄www.yinfotek.com或關(guān)注微信公眾號(hào) 殷賦科技 。
從RCSB Protein Data Bank（http://www.rcsb.org）下載PARP1的X-ray晶體結(jié)構(gòu)（PDB 編號(hào)：4RV6，分辨率：3.19 ），以第一個(gè)構(gòu)象作為受體結(jié)構(gòu)。
[1].采用UCSF Chimera軟件建立化合物1的三維結(jié)構(gòu)，并進(jìn)行能量?jī)?yōu)化。
[2，3].采用Dock Prep模塊添加氫原子，并分別添加AMBER ff14SB力場(chǎng)和AM1-BCC電荷。采用Chimera中的DMS工具以半徑為1.4 的探針生成受體的分子表面。
[4，5].X-ray晶體結(jié)構(gòu)顯示有1個(gè)合理的結(jié)合位點(diǎn)，對(duì)于該結(jié)合位點(diǎn)，使用sphgen模塊生成圍繞活性位點(diǎn)的球狀集合（Spheres），使用Grid模塊生成Grid文件，該文件用于基于Grid的能量打分評(píng)價(jià)。采用DOCK6.7程序進(jìn)行半柔性對(duì)接（semi-flexible docking），生成10000個(gè)不同的構(gòu)象取向（orientation）以及獲得配體分子與結(jié)合位點(diǎn)的靜電和范德華相互作用，并由此計(jì)算得到Grid打分。通過(guò)聚類分析（RMSD 閾值為2.0 ），得到打分最佳的構(gòu)象。
[6].最后，采用PyMOL生成圖片。
3.計(jì)算結(jié)果
A.結(jié)合構(gòu)象打分
采用DOCK6.7程序預(yù)測(cè)化合物1在PARP1中的結(jié)合模式，保留最多20個(gè)結(jié)合構(gòu)象。計(jì)算結(jié)果表明，結(jié)合位點(diǎn)均有多個(gè)對(duì)接構(gòu)象，其打分情況如下（表1）。根據(jù)打分和結(jié)合模式選取第二個(gè)對(duì)接構(gòu)象進(jìn)行結(jié)合模式分析。
表1.化合物1與受體PARP1的對(duì)接打分（單位：kcal/mol）
化合物1七元環(huán)上的酰胺羰基氧原子與氨基酸殘基Ser904和His862形成氫鍵相互作用；同時(shí)，酰胺氮原子與Gly863形成了3.33 的氫鍵相互作用。這為化合物的結(jié)合錨定了方向并提供了一定的靜電力貢獻(xiàn)（Grid_es = -1.574563 kcal/mol）。
苯并咪唑的兩個(gè)環(huán)與Tyr90之間形成P型 - 堆積作用，芳環(huán)中心距離分別為4.21 和4.93 ；側(cè)鏈苯環(huán)與Tyr896之間形成T型 - 堆積作用，芳環(huán)中心距離為5.47 。同時(shí)，化合物還與殘基Tyr889、Tyr896、Tyr907和Glu998之間形成疏水作用，疏水作用和 - 堆積作用為化合物提供了強(qiáng)大的范德華力（Grid_vdw = -53.78 kcal/mol）。
綜上，化合物1與蛋白PARP1的相互作用以 - 堆積和疏水作用為主，并通過(guò)氫鍵作用鎖定結(jié)合取向。
圖2.化合物1與蛋白的結(jié)合模式圖
（詳細(xì)描述見(jiàn)《圖例說(shuō)明》）
參考文獻(xiàn)：
[1].Pettersen EF, Goddard TD, Huang CC, Couch GS, Greenblatt DM, Meng EC, and Ferrin TE.Ucsf chimera a visualization system for exploratory research and analysis.J Comput Chem,25(13):1605 12, 2004.
[2].Araz Jakalian,Bruce L.Bush,David B.Jack, and Christopher I.Bayly.Fast,efficient generationof high-quality atomic charges.am1-bcc model: I. method.Journal of Computational Chemistry,21(2):132 146, January 2000.
[3].Araz Jakalian, David B.Jack, and Christopher I. Bayly. Fast, efficient generation of high-quality atomic charges. am1-bcc model: I.parameterization and validation Journal of Computational
Chemistry,23(16):1623 1641, December 2002.
[4].P.Therese Lang,Scott R.Brozell,Sudipto Mukherjee,Eric F.Pettersen,Elaine C.Meng,Veena Thomas,Robert C.Rizzo,David A.Case, Thomas L.James James,and Irwin D.Kuntz.Dock 6:Combining techniques to model rna-small molecule complexes.RNA,5(6):1 12，December 2009.
[5].Sudipto Mukherjee, Trent E. Balius, and Robert C. Rizzo. Docking validation resources: Protein family and ligand flexibility experiments. Journal of Chemical Information and Modeling, 50(11):1986 2000, October 2010.
[6].Schr dinger,LLC.The PyMOL molecular graphics system, version 1.8,2015.
更多資訊，請(qǐng)登錄www.yinfotek.com或關(guān)注微信公眾號(hào) 殷賦科技 。
