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陸軍軍醫(yī)大學西南醫(yī)院腫瘤科發(fā)表Nature文章——結(jié)直腸癌化療抵抗新機制——中國生物器材網(wǎng)

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放大字體  縮小字體    發(fā)布日期:2019-04-04  來源:儀器信息網(wǎng)  作者:Mr liao  瀏覽次數(shù):877
陸軍軍醫(yī)大學西南醫(yī)院腫瘤科發(fā)表Nature文章——結(jié)直腸癌化療抵抗新機制 點擊次數(shù):67 發(fā)布日期:2019-4-4 來源:本站 僅供參考,謝絕轉(zhuǎn)載,否則責任自負

 

氟尿嘧啶(Fluorouracil,F(xiàn)u)是最常用的尿嘧啶抗代謝藥,在腫瘤內(nèi)科治療中占有重要地位。然而因藥物抗性,極大限制了其治療結(jié)直腸癌的療效。2019年3月發(fā)表于國際期刊《Nature Communications》的一篇文章介紹了,結(jié)直腸癌對FU藥物敏感性的關鍵,主要完成單位為陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院(重慶西南醫(yī)院)腫瘤科,主要作者包括李建軍教授和梁后杰教授等人。

 

根據(jù)美國結(jié)直腸癌流行病統(tǒng)計,近20年美國的發(fā)病率和死亡率持續(xù)下降,而據(jù)中國國家癌癥中心公布的數(shù)據(jù),我國結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率卻在不斷攀升。20世紀90年代初以來,單獨或聯(lián)合使用一種類似尿嘧啶的藥物氟尿嘧啶(Fu)一直是治療結(jié)直腸癌患者的主要化療方案。雖然臨床上被廣泛使用,但其耐藥性嚴重限制了療效。因此,迫切需要新的抵抗耐藥性的策略,而了解癌細胞對Fu產(chǎn)生耐藥性的機制是預防或克服耐藥性的重要步驟。

 

巨自噬(macroautophagy)是一種細胞分解代謝過程,自噬有潛力為附近所有代謝途徑供能,為細胞提供巨大的代謝可塑性。在化療、放療和靶向藥物的挑戰(zhàn)下,自噬能提高細胞生存率和治療抗性。代謝重編程和代謝酶的異常活躍被認為是惡性腫瘤的特征之一。陸軍軍醫(yī)大學重慶西南醫(yī)院腫瘤科致力于腫瘤化療抵抗研究,他們此前發(fā)現(xiàn),脂代謝相關基因ABHD5在結(jié)直腸癌中起著重要的腫瘤抑制作用。

 

人類結(jié)直腸癌患者的ABHD5表達顯著降低,2016年他們在《Autophagy》發(fā)文證明ABHD5通過調(diào)節(jié)自噬在維持染色體穩(wěn)定性和保護基因組完整性方面發(fā)揮著關鍵作用。這些發(fā)現(xiàn)促使研究人員探索ABHD5在調(diào)控結(jié)直腸癌化療反應中的潛在作用。

 

本文報告,盡管ABHD5在結(jié)直腸癌的發(fā)展中起著腫瘤抑制作用,但它通過促進RNASET2介導的自噬尿嘧啶生產(chǎn),意外地虛弱了結(jié)直腸癌細胞對FU的敏感性。該研究提示了ABHD5狀態(tài)對基于FU輔助化療預后的重要見解。

 

文中他們采用Cyagen Biosciences Inc(賽業(yè)生物)提供的人結(jié)直腸癌細胞系(SW480等)首先測試了敲除ABHD5后注射入小鼠腹腔與對照組異種移植的區(qū)別。令人驚奇的是,來自ABHD5敲除的SW480細胞的異種移植物對FU的敏感性顯著增加,表現(xiàn)出了明顯的細胞凋亡(圖1)。

 

 

 

非常有趣,源于DNA錯配修復缺陷(dMMR)的結(jié)直腸癌細胞HCT116控制ABHD5變量后,其對FU的敏感性影響相對較小。當把研究對象換為腫瘤特異性患者源性異種移植(PDX)模型后,MMR表達正常(pMMR)但ABHD5表達水平低(pMMR/ABHD5low)的PDX小鼠明顯受益于FU治療,相比之下,pMMR/ABHD5high小鼠表現(xiàn)出對FU的抗性,沒有從藥物治療中獲益。

 

ABHD5high結(jié)直腸癌無法從基于FU的化療中受益

 

據(jù)報道,dMMR缺陷的結(jié)直腸癌預后有所改善,但是對基于FU的化療反應較差。約80%的pMMR患者常規(guī)接受基于FU的輔助化療,即使在相似的疾病階段,患者對化療的反應也不一致,這帶來了一定的治療不確定性。

 

ABHD5是否可以作為預測pMMR結(jié)直腸癌患者能否從基于FU的輔助化療中獲益的證據(jù)呢?

 

研究人員將NCBI-GEO數(shù)據(jù)庫中361名pMMR結(jié)直腸癌患者分為ABHD5表達高(ABHD5high)和表達低(ABHD5low)亞組,并評估了ABHD5高低與預后以及基于FU輔助化療的關系。總的來說,ABHD5high亞組的預后優(yōu)于ABHD5low亞組,引人注意的是,與只接受手術治療的患者相比,接受FU輔助化療的患者中,ABHD5low亞組從輔助化療中受益匪淺,無病生存期明顯更長,而ABHD5high亞組就相對沒有這么幸運了,但是仍然比只接受手術單一治療的無病生存期長(圖2)。

 

 

 

ABHD5通過提高自噬尿嘧啶產(chǎn)量來降低FU攝取

 

接下來,研究人員試圖探索ABHD5調(diào)節(jié)pMMR結(jié)直腸癌細胞對FU反應的機制。首先他們比較了ABHD5敲除細胞和對照SW480細胞的胞內(nèi)FU濃度。高效液相色譜分析結(jié)果十分醒目,與對照組細胞相比,ABHD5敲除細胞內(nèi)的FU水平顯著增加(圖3)。

 

 

 

ABHD5基因細胞內(nèi)的FU水平增加是由于藥物吸收能力增加,然而代謝曲線顯示,與對照組相比,這些細胞的尿嘧啶含量顯著減少,表明ABHD5缺乏可能損害了尿嘧啶的產(chǎn)量,并促使pMMR結(jié)直腸癌細胞將FU作為尿嘧啶的外源性來源。在真核細胞中,兩種酶(CPS II和UMPS)負責嘧啶生物合成,而ABHD5敲除細胞和對照細胞的這些酶的表達水平均沒有變化,表明在結(jié)直腸癌中ABHD5可能是通過一種全新的、獨立途徑影響尿嘧啶產(chǎn)量。

 

研究人員推測溶酶體RNA降解介導了自噬性尿嘧啶的產(chǎn)生,且歸因于ABHD5誘導的pMMR/ABHD5high結(jié)直腸癌細胞尿嘧啶增加,從而促進了癌細胞對FU的抵抗。隨后,研究人員的猜測得到了證實,一種通過靶向自噬體-溶酶體融合的自噬潮抑制劑 氯喹(Chloroquine) 有力地挽救了ABHD5過度表達SW480細胞中的尿嘧啶和FU濃度。這些細胞來源的異種移植物重新恢復了對FU的敏感性。由于課題組之前已經(jīng)證明ABHD5通過激活BECN1來調(diào)節(jié)自噬,于是他們懷疑BECN1參與這種情況下的自噬尿嘧啶的產(chǎn)生。但是,結(jié)果恰恰出人意料,BECN1激活劑僅稍微逆轉(zhuǎn)了ABHD5敲除SW480細胞的胞內(nèi)尿嘧啶和對FU的反應,表明ABHD5調(diào)節(jié)自噬尿嘧啶的產(chǎn)生主要通過BECN1以外的機制調(diào)節(jié)。

 

為了找到相關互作基因,研究人員通過超高液相色譜-多反應監(jiān)測質(zhì)譜(UHPLC-MRM-MS)分析在FU作用下,尿嘧啶相關核苷和核酸堿基隨時間變化的含量。在FU處理期間,對照組胞苷和鳥苷含量顯著增加,ABHD5敲除細胞僅有少量增加。已知溶酶體中的各種水解酶對大分子(如RNA)的降解是必不可少的,ABHD5可能對溶酶體中RNA降解的第一步所引起的RNA酶的活性起到關鍵的促進作用,進而導致自噬性尿嘧啶產(chǎn)量下降(圖4)。

 

 

 

綜合研究數(shù)據(jù),ABHD5定位于溶酶體,與RNASET2共享PDIA4中的一個共同互作域。ABHD5直接與PDIA4相互作用,阻止PDIA4與RNASET2相互作用失活RNASET2。ABHD5一旦缺陷,PDIA4與RNASET2發(fā)生相互作用,使后者處于失活狀態(tài),損害RNASET2誘導的自噬尿嘧啶產(chǎn)量。

 

ABHD5缺乏可促進結(jié)直腸癌細胞將FU作為外源尿嘧啶攝入,從而增加其對FU的敏感性。相反,由于自噬尿嘧啶的產(chǎn)量增加,富含ABHD5的結(jié)直腸癌細胞對FU存在固有抵抗力。

 

本研究揭示了一種全新的結(jié)直腸癌化療耐藥性機制,為提高CRC化療藥物敏感性的潛在治療策略提供了新思路。

 

原文檢索:ABHD5 blunts the sensitivity of colorectal cancer to fluorouracil via promoting autophagic uracil yield

 
 
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