科學嚴謹的藥用輔料新定義 ：顛覆觀念

　　2015年版《中國藥典》（相關藥典解讀請點擊：）中藥用輔料的定義更加具有科學性: “藥用輔料系指生產藥品和調配處方時使用的賦形劑和附加劑，包括那些具有控制藥物釋放、傳遞功能的物質和可能在制劑工藝過程中加入但標明要求去除的物質;是除活性成分或前體以外，在安全性方面已進行了合理的評估，并且包含在藥物制劑中的物質。在一定的情況下，某些藥用輔料可以成為活性成分，此時應符合藥物要求。在作為非活性物質時，藥用輔料除了賦形、充當載體、提高穩(wěn)定性外，還具有增溶、助溶、緩控釋等重要功能，是可能會影響到制劑的質量、安全性和有效性的重要成分?！?p>　　相比2010年版藥典，新版藥典中藥用輔料的定義變化體現在以下三個方面: ①藥用輔料的內涵更加廣泛：普遍認為藥用輔料一定會存在于最終產品中，新版藥典顛覆了這一概念，即藥用輔料不一定都是最終產品中的物質，例如活性炭是注射劑生產工藝中吸附熱原和除去雜質的吸附劑，但并不存在于最終產品中，而是在生產工藝中過濾除去; ②2015 年版《中國藥典》更加強調了藥用輔料的功能性：過去人們認為藥用輔料是藥品中可有可無的輔助成分，新版藥用輔料定義強調了功能性并列舉其在增溶、助溶、緩控釋等方面的重要功能; ③過去人們認為藥用輔料是惰性的物質，2015 年版《中國藥典》則指出在一定的情況下，某些藥用輔料也具有一定的活性，藥輔同源現象比比皆是，許多藥用輔料品種本身就出現在二部化學藥品的目錄中，如卵磷脂、二甲硅油、活性炭、明膠本身都是具有一定活性的藥品。

　　我國藥用輔料市場：起步晚，發(fā)展空間大

　　我國藥用輔料產業(yè)起步較晚，行業(yè)起源于改革開放后國外應用輔料研發(fā)新制劑的先進理念的引入。整個產業(yè)主要表現為：所生產的藥用輔料品種少、多為傳統輔料、質量不高，缺乏質量標準;缺乏專業(yè)的生產廠家，絕大部分企業(yè)由化工和食品生產企業(yè)轉型而來。同時，我國藥用輔料的研發(fā)與技術水平偏低，尤其在新藥研發(fā)以及仿制藥一致性評價階段，進口輔料的優(yōu)勢日趨漸現，例如微晶纖維素，進口品種會明確功能性指標，但國產品種往往缺乏此類指標，這導致制藥企業(yè)更偏向于采購進口輔料。從種類上看，我國市場規(guī)模前十大藥用輔料分別為藥用明膠膠囊、蔗糖、淀粉、薄膜包衣、1,2-丙二醇、PVP、羥丙基甲基纖維素HPMC、微晶纖維素、HPC、乳糖，我國常用藥用輔料共約500種，而美國大約有1500種輔料，收入《美國藥典-國家處方集》(USP-NF)中的輔料約占50%。歐洲大約有3000種藥用輔料，收入各種藥典的也占50%;從劑型上看，口服固體制劑輔料是行業(yè)主流品種。

? ? 當前，全球約有200多家規(guī)模較大的從事藥用輔料開發(fā)生產的專業(yè)公司，它們大多分布在歐美各國，競爭較為激烈， 國外尚無一家藥用輔料公司的產值能單獨占據國際市場5%以上的份額。而我國單個藥用輔料生產企業(yè)所占市場份額較低、競爭較為激烈，行業(yè)的集中度與國外同行存在較大差距。我國的藥用輔料不僅品種少，規(guī)格也單一，難以滿足藥物制劑的開發(fā)和應用。

　　國外藥用輔料占整個藥品制劑產值的10%-20%，而國內藥用輔料在整個藥品中占比還較低，一般認為在3%-5%左右。舉例來說，2013年，我國化學藥品制劑行業(yè)工業(yè)總產值為5730.93億元，中成藥制造業(yè)工業(yè)總產值為5064.98億元，生物生化制品制造業(yè)工業(yè)總產值2381.36億元，這三者加起來為13177.28億元。按照我國藥用輔料占藥品制劑總產值的4%的比例估計，2013年國內藥用輔料的市場規(guī)模為530億元左右。與國外的差距也再一次佐證了我國藥用輔料市場發(fā)展空間巨大，作為原料藥強國，目前我國正在逐步加強藥物制劑產業(yè)升級，未來制劑生產規(guī)模的擴大必將帶動我國藥用輔料市場需求的增長，而新型、高端、高質量藥用輔料的增長將更為迅速，需求量也將更為龐大。

　　仿制藥一致性評價：高質量藥用輔料必不可少

　　2016年4月1日，仿制藥一致性評價政策最終落地，國家食藥監(jiān)總局發(fā)布“關于落實《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》的有關事項(征求意見稿)”，標志著一致性評價工作將正式全面展開。一致性評價共涉及292個化藥品種、數萬個產品批文，且凡在2007年10月1日前批準上市的列入國家基本藥物目錄(2012年版)中的化學藥品仿制藥口服固體制劑，原則上應在2018年底前完成一致性評價。作為藥物制劑的賦形劑和附加劑，藥用輔料對制劑的關鍵質量指標起到極其重要的作用，優(yōu)良的藥用輔料不僅可以增強活性成分的穩(wěn)定性，延長藥品的有效期，而且可以更好地調控活性成分在體內外的溶出或釋放行為。如果仿制藥的溶出和釋放行為與原研藥不一致，就可以通過對處方中藥用輔料的種類和用量的調整來實現一致性，這也是仿制藥質量一致性評價的重點。

　　藥用輔料的功能性是影響我國仿制藥一致性評價的重要因素。目前我國許多大分子藥用輔料的質量標準中對質量控制的項目還停留在對其理化性質做簡單的鑒別分析，還在用傳統小分子藥物的檢測項目控制大分子藥用輔料的質量，因此質量標準中缺少對大分子藥用輔料功能性的檢測項目，而不同廠家的大分子藥用輔料質量差異往往體現在其功能性指標的項目上，用現有的標準無法區(qū)別大分子藥用輔料質量差別。我國仿制藥生產企業(yè)往往只注重所使用的藥用輔料的品種與原研廠是否一致，忽視了藥用輔料功能性指標與原研廠是否一致，從而導致了藥品療效與原研藥品不一致。2015 年版《中國藥典》首次增加了《藥用輔料功能性指標指導原則》，這項指導原則將為我國藥用輔料行業(yè)提高產品的質量、追趕國際先進水平起到關鍵的指導作用。

　　仿制藥一致性評價迫在眉睫，對藥用輔料行業(yè)來說既是機遇，也是挑戰(zhàn)，國內輔料生產企業(yè)必須快速行動，提高產品質量，轉身高端市場。

　　輔料檢測技術日益高端：帶動儀器市場發(fā)展

　　近年來發(fā)生的一系列與藥用輔料有關的藥害事件引起了我國藥品監(jiān)管部門的高度重視，并出臺了很多加強藥用輔料監(jiān)管的舉措，我國藥用輔料注冊管理制度也將進行重大改革。2015 年版《中國藥典》是在藥用輔料行業(yè)即將發(fā)生重大變革的背景下公布實施的，為改革措施的順利推行提供了有利的技術支撐。

　　過去由于沒有法定標準，許多藥用輔料企業(yè)無標準可循，藥品生產企業(yè)也無從判定藥用輔料質量的優(yōu)劣，2015 年版《中國藥典》的問世極大緩解這個困境：2010 年版《中國藥典》收錄了132 個藥用輔料品種，而2015 年版《中國藥典》收錄品種增加至270個；2015 年版《中國藥典》共覆蓋了66 個藥用輔料的類別，比2010 年版《中國藥典》增加了一倍；考慮到藥品生產企業(yè)的需求，2015 年版《中國藥典》還增加了藥用輔料的類別；另外，新版藥典還顯著增加注射用藥用輔料的標準，從2010 年版《中國藥典》的2 種增加到了新藥典的23 種注射用藥用輔料是高風險的藥用輔料品種，應單獨設立標準，且標準中的安全性項目應要求更高，特別應在細菌內毒、無菌、過敏性雜質、蛋白殘留、溶血性物質、有毒有害物質等關鍵性質量安全項目上應嚴格要求。

　　2015 年版《中國藥典》還緊跟國際先進水平，收載了許多新型注射用輔料，例如聚乙交酯丙交酯( PLGA)標準為國際首次載入藥典，聚乙交酯丙交酯由于其優(yōu)良的可生物降解并可生物吸收的特性，被廣泛應用于注射用的脂質體、微球、微囊等創(chuàng)新劑型，過去由于缺乏國家法定標準，我國聚乙交酯丙交酯藥用輔料的生產水平較低，限制了新型制劑的發(fā)展。2015 年版《中國藥典》供收載了供注射用的PLGA，還根據乙交酯丙交酯的比例分為了三個型號，分別是PLGA( 50 /50) 、PLGA( 75 /25) 、PLGA( 85 /15) ，滿足了不同制劑緩釋時間的要求，為我國藥物制劑的轉型升級提供了有力支持。

　　國際標準中通常對藥用輔料的含量都做出了規(guī)定，在2015 年版《中國藥典》中設含量測定項目的品種占到總品種數目的63%，而在2010 年版《中國藥典》中僅有48%的品種設立了含量測定項目。2015 年版《中國藥典》對新儀器新方法的使用還體現在下列一組數字中: 2015 年版《中國藥典》有43 個品種使用到了高效液相色譜儀，比2010 年版《中國藥典》24 個品種增加了80%， 2015 年版《中國藥典》有52 個品種使用到了氣相色譜儀，比2010 年版《中國藥典》25 個品種增加了108%。

　　2015 年版《中國藥典》新儀器新方法得到廣泛的應用還表現為在準確度，重現性難以控制的滴定法使用比例逐漸降低，重金屬檢測中比色法逐漸被準確度相對較高的原子吸收分光光度法代替。過去由于儀器昂貴應用較少的核磁共振波譜法、X 射線衍射儀，激光粒度測定儀也被列入了新版藥典的標準中，例如2015 版《中國藥典》滑石粉標準中用X 射線衍射方法測定滑石粉中的石棉致癌物質。2015 年版《中國藥典》有4 個品種使用到了核磁共振儀器，比2010 年版《中國藥典》1 個品種有大幅度的增加。

　　盡管2015 年版《中國藥典》在藥用輔料標準制定上已經有很大的提升，為藥品質量的可控提供有力保障，但這只是我國藥用輔料質量控制水平向前邁進的一大步，未來藥用輔料的功能性指標將日益突出; 藥用輔料質量標準中新儀器、新技術的使用愈來愈普遍;藥用輔料質量的安全項目和限度的要求也會越來越嚴格，如反式脂肪酸、蛋白質、重金屬、原料雜質、工藝雜質、降解雜質等等。

　　我國已經渡過了缺醫(yī)少藥的時代，藥品制劑的標準要求在不斷提高，尤其是仿制藥一致性評價，國家層面的決心預示著我國仿制藥產業(yè)必將經歷一番洗禮，一致性與否，制藥企業(yè)所采用輔料的質量至關重要，可以說，藥用輔料質量提高是大勢所趨：今后，藥用輔料生產企業(yè)必將主動改變落后的生產工藝，提高產品質量；而藥品生產企業(yè)也會應積極跟進藥典標準的變化，提高企業(yè)內控標準，督促藥用輔料供應商提高標準。而這些無疑都會促進輔料質量控制及檢測儀器市場的發(fā)展，為部分儀器廠家?guī)硇聶C。