藥物雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的選擇是一致性評價工作中的重要環(huán)節(jié)，快速準(zhǔn)確地選擇合適的標(biāo)準(zhǔn)品可以為一致性評價工作節(jié)省很多時間，cato為了提高各大藥企研究人員之間相互交流學(xué)習(xí)，12月21日晚，cato聯(lián)合丁香園成功舉辦了一堂藥物雜質(zhì)譜和基因毒性雜質(zhì)的微信公開課，共吸引了180多位藥企人員參加。

李雪明博士，cato技術(shù)總監(jiān)，2011年獲得中山大學(xué)藥學(xué)院有機化學(xué)博士學(xué)位，至今已有5年藥物研發(fā)相關(guān)經(jīng)驗，所負責(zé)的新藥研發(fā)項目已成功找到有明確體內(nèi)生物活性的化合物，正在進行臨床前毒理研究。

在加入cato之前，李博士曾任職成都先導(dǎo)藥物開發(fā)有限公司和桂林南藥股份有限公司等知名藥企，深知藥企工作的重點和難點。

期間在oragnic letters, chemical communications等學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表多篇研究論文，申請國內(nèi)外專利6項；曾參與863、973、國家自然科學(xué)基金等重點項目的研究工作，作為主要參與人員，完成兩項國家自然科學(xué)基金。

?李雪明博士本次演講主題是「藥物雜質(zhì)譜及基因毒性雜質(zhì)介紹」，主要為各大在藥物一致性評價工作任然處于迷茫的藥企人員進行疑問解答。

如果你錯過了本次精彩的微信公開課，請不用擔(dān)心，我們?yōu)槟銣?zhǔn)備了完整的ppt講義（關(guān)注“cato標(biāo)準(zhǔn)品”關(guān)注號直接下載課程講義），現(xiàn)在就跟隨李雪明博士一起開始觀看學(xué)習(xí)吧。

課后大家也結(jié)合自身情況提出了一些與藥物雜質(zhì)相關(guān)的問題。我們在課后選擇了一些代表性的問題進行了整理，現(xiàn)分享給大家，相信可以為你帶來一些收獲。?

問題一：毒性雜質(zhì)問題：除常規(guī)的苯胺類，鹵代烷烴類，甲磺酸酯類等，比較明顯判斷為毒性雜質(zhì)或潛在毒性的結(jié)構(gòu)，有沒有其他比較直接（或者說成本較低）的方法確認物質(zhì)結(jié)構(gòu)是否有潛在毒性，避免遺漏。

答：拿到一個結(jié)構(gòu)很難一眼看出是很明確的有基因毒性的雜質(zhì)，下面是兩個查詢方法：查詢cpdb數(shù)據(jù)庫，利用化合物毒性預(yù)測軟件。做仿制藥項目，最好的方法就是拿原研的產(chǎn)品制劑，原研產(chǎn)品中存在的雜質(zhì)那一定是沒有問題的。

問題二：我們在申報藥物時碰到的情況，中間體結(jié)構(gòu)是基因毒性警示結(jié)構(gòu)，而該中間體是最終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的一部分，最終產(chǎn)品是通過了各種毒性評價，顯示沒有基因毒性！該中間體是否還是需要按照基因毒性雜質(zhì)來控制還是直接按普通雜質(zhì)來控制？

答：問題中提到的雜質(zhì)屬于第四類：具有警示結(jié)構(gòu)、與api有關(guān)、基因毒性（突變性）未知的雜質(zhì)，而且api是明確沒有基因毒性的，這類的雜質(zhì)就按照普通雜質(zhì)來控制。

問題三：有一中間體，從結(jié)構(gòu)看，含有羥基，后續(xù)步驟用到甲磺酰氯！因此，可能存在磺?；惢蚨拘詥栴}！但是，該中間體的磺酸酯穩(wěn)定性不好！在進行氣相和質(zhì)譜～質(zhì)譜時分解了！因此，要說明很困難！是否能夠通過該中間體磺酸酯的溶解性，反應(yīng)性?。ㄔ撾x最后中間體還有十多步呢），說明該雜質(zhì)底？還有，在該中間體前使用了甲醇，而我們控制多批次甲磺酸酯在限度以內(nèi)，上述雜質(zhì)是否進行這樣說明就可以？還有其他辦法嗎？

答：對于高活性物質(zhì)，特別是在工藝早期引入的，后續(xù)的操作一定會把這些高活性物質(zhì)給消耗掉的，一般通過對工藝的說明就可以了。

問題四：大部分藥物的起始原料及起始原料的中間體都含有苯胺類似物和硝基苯類似物，這些都是潛在基因毒性，該如何控制，都需要控制嗎？

答：硝基后面是需要轉(zhuǎn)化的，氫化效率很高會轉(zhuǎn)化為銨，銨后面會再進行縮合。如果是在起始物料中的基因毒性雜質(zhì)，可以在其轉(zhuǎn)化后一兩步反應(yīng)產(chǎn)物進行控制，并說明對該中間體進行控制可以確保api中不會超過ttc的限度。

另外，潛在基因毒性這個說法是不對的，潛在基因毒性是指在潛在雜質(zhì)。

（mq）問題一：請問edc和其水解產(chǎn)物edu按照基因毒性雜質(zhì)控制嗎？以前申報是按基因毒性控制的。

答：這個問題比較具體，需要去查一下資料。其實可以去查查有沒有現(xiàn)在還在市場上試用的藥物工藝里是用了edc的。如果有條件控制，那就不用糾結(jié)了。

（葉子）問題二：所有根據(jù)工藝分析出的潛在雜質(zhì)都需要合成出對照品并做全套結(jié)構(gòu)確證嗎？

答：這樣做當(dāng)然是最保險的，但是成本很高。先用警示結(jié)構(gòu)和文獻的數(shù)據(jù)進行一個判斷，再對雜質(zhì)進行說明。有些拿不準(zhǔn)的有條件就用對照品驗證一下。

（老豆芽）問題三：請問輔料與主成分發(fā)生反應(yīng)反應(yīng)生成的雜質(zhì)，以及制劑中的輔料生成的雜質(zhì)如何研究和控制？

答：輔料與主成分發(fā)生反應(yīng)生成的雜質(zhì)是需要進行評估的。制劑中的輔料生成的雜質(zhì)，這個是指降解雜質(zhì)嗎？對于目前市面上的輔料是不需要進行研究的，只有對于新的化學(xué)合成的輔料才需要。

（老豆芽）問題補充：這里是指輔料的降解雜質(zhì)。您說的對于目前市面上的輔料是不需要進行研究的，只有對于新的化學(xué)合成的輔料才需要的。這個有法規(guī)方面的依據(jù)嗎？

答：ich m7有明確的規(guī)定，我的ppt里也有，其實你可以理解成為這些輔料已經(jīng)被很多公司用過多年，已經(jīng)證明里面沒有基因毒性雜質(zhì)。

（立方研究所 汪泉）問題五：對于基因毒性雜質(zhì)，有些品種在ep里面有著明確的控制方案，但其限度標(biāo)準(zhǔn)與我國現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)不同，感覺自12版藥典發(fā)布以后，我國現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)很多都比ep8.0要高出不少，請問我們?nèi)绾稳?yīng)對現(xiàn)行的申報要求下的基因毒性雜質(zhì)控制策略。

答：對于仿藥來說，先看看參比制劑里的雜質(zhì)情況，如果參比制劑的雜質(zhì)都高于15版藥典，那評審老師那邊應(yīng)該也是沒有問題的。

（陶海波）問題六：有個問題，就是第三象限雜質(zhì)問題。雜質(zhì)未知，沒有方法檢測？用多少種柱子，多少種方法嘗試才能說明問題？沒有判斷方法，不能用窮盡啊？

答：當(dāng)然不是窮盡的，有兩種明顯區(qū)分的互補方法會好很多。

（陶海波）：感謝李博士，用兩種方法確實能夠大大降低未檢出的風(fēng)險。

答：雜質(zhì)研究是一個風(fēng)險評估的過程，首先要說服自己，對自己的產(chǎn)品有信心。

（半日軍拯救世界）問題七：原料藥研發(fā)中所有的物料都需要進行雜質(zhì)研究嗎？還是只要研究關(guān)鍵物料的雜質(zhì)即可？我一個項目中用了氯甲酸芐酯，該物料遇水分解，不夠穩(wěn)定，參與最后一步反應(yīng)（除粗品精制外）,合成人員沒有將其定為關(guān)鍵物料，是否需要對其進行研究？

答：如果是最后一步反應(yīng)使用的，那肯定是要考慮的，你可以通過數(shù)據(jù)來說明現(xiàn)有的合成工藝條件下，該雜質(zhì)的殘留量是符合限度標(biāo)準(zhǔn)的，就可以不用制訂在最終的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)里。

（晴天娃娃summer）問題八：雜質(zhì)譜分析究竟是分析工藝還是分析樣品呢 ？我們現(xiàn)在按照藥典方法檢測的時候，我們的工業(yè)雜質(zhì)小于0.05%，工藝雜基本是未檢出，如果是分析樣品的話，我們認為根本不需要進行工藝雜質(zhì)的雜質(zhì)譜的分析。

答：我認為你的申報的申報文件里最好有對工藝雜質(zhì)的說明，分析這些雜質(zhì)里是沒有高毒性的雜質(zhì)，對于微量雜質(zhì)來說，常規(guī)的檢測方法不能保證。

今后cato也會開展更多線上及線下雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品講座，為國內(nèi)藥物研究人員提供相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)品方面的講座指導(dǎo)。歡迎大家關(guān)注cato，了解更多課程資訊。