人類與腫瘤抗?fàn)幰延獍倌?。冷靜地說，階段性勝利并不多，免疫治療大概算一個。昨天，2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎頒布，美國科學(xué)家詹姆斯·艾利森（James P. Allison）與日本科學(xué)家本庶佑（Tasuku Honjo）因在腫瘤免疫領(lǐng)域的原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)分享了該獎。

都說免疫治療開啟了腫瘤治療的第三次革命，具有劃時代意義。放眼全球，腫瘤的威脅確實來勢兇猛，已日益成為與心腦血管疾病并駕齊驅(qū)的人類健康主要“殺手”。那么，今天我們不談高精尖的科學(xué)術(shù)語，就來聊聊一個接地氣的話題：當(dāng)免疫治療得諾貝爾獎了，我們距離治愈腫瘤還有多遠？

免疫治療與“超級幸運者”

科學(xué)家普遍認為腫瘤治療領(lǐng)域有三次革命，第一次是化療放療，針對腫瘤分化分裂；第二次是靶向治療，針對的是基因突變；第三次就是榮獲本次諾獎的免疫檢驗點，它針對的是免疫逃逸。

詹姆斯·艾利森對一種充當(dāng)免疫系統(tǒng)“剎車片”的蛋白質(zhì)進行了研究，他認識到松開這一“剎車片”，可以重新釋放人體免疫細胞攻擊腫瘤的潛力，后來這種概念發(fā)展成了治療患者的新方法。

本庶佑則發(fā)現(xiàn)了免疫細胞的一種蛋白，并證明這種蛋白充當(dāng)了制動器的角色，但作用機制有所不同。基于這一發(fā)現(xiàn)的療法在對抗癌癥方面非常有效。

可以說，由于兩位科學(xué)家的原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)，帶來了過去十年癌癥領(lǐng)域的一系列革命。隨著更多科學(xué)家的關(guān)注、參與，逐漸推動臨床出現(xiàn)了一系列振奮成就。

免疫治療之所以令人激動，主要原因在于：首先，免疫療法能治療已廣泛轉(zhuǎn)移的晚期癌癥，部分標(biāo)準(zhǔn)療法全部失敗的晚期癌癥患者在使用免疫治療后取得了很好的效果。其次，免疫療法有“生存拖尾效應(yīng)”。響應(yīng)免疫療法的患者有很大機會高質(zhì)量長期存活，這批曾被判死刑的晚期癌癥患者被稱為“超級幸存者”。

在黑色素瘤、肺癌、腎癌等患者中，免疫療法都制造出了一批“超級幸存者”，最初接受治療的一批患者很多已存活10年以上。這種“拖尾效應(yīng)”是免疫藥物與化療、靶向藥物最大的區(qū)別。

“美國的詹姆斯·艾利森找到的這種蛋白質(zhì)是CTLA-4，日本的本庶佑找到的蛋白質(zhì)就是著名的PD-1。”結(jié)構(gòu)生物學(xué)家、中科院生物物理研究所副研究員葉盛表示，基于PD-1這套系統(tǒng)，現(xiàn)在開發(fā)出了一些已上市的、效果非常好的、廣譜抗癌藥物?！斑@些藥物的作用方式和傳統(tǒng)抗癌藥物的作用方式有著很大區(qū)別。傳統(tǒng)的藥物通常是直接作用于癌細胞去殺死它們，但抗體藥物針對的是PD-1或與之結(jié)合的PD-L1，通過抗體與它們的結(jié)合，阻止這兩個蛋白相互識別結(jié)合，也就阻止了癌細胞對T細胞的抑制作用。”

簡言之，這種免疫治療的邏輯是調(diào)動人體自身的免疫系統(tǒng)去抵御外敵。

“PD-1這種生物標(biāo)記在癌癥患者中的表達高，針對PD-1進行封鎖性免疫治療，對癌癥患者將大有助益?！鄙虾＝煌ù髮W(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院腫瘤科主任王理偉教授告訴記者，這一里程碑式療法是目前在全球較熱門的特異免疫性治療方法，其最大的特點是不分瘤種，如今在歐美國家的臨床使用中，已有近30%的患者從中獲益。

為癌癥治療打開了一扇新大門

不過就此認為人類戰(zhàn)勝了腫瘤，還為時尚早。專家在接受記者采訪時均提到，免疫治療為腫瘤治療打開了一扇新大門，每個方法有其特定的治療方案和特定的臨床指征。也就是說，包治百病的靈丹妙藥從未出現(xiàn)過，談“攻克腫瘤”為時尚早。

“目前腫瘤免疫治療，如免疫檢查點抗體，對實體瘤治療的有效率在10%-50%?！鄙虾＝煌ù髮W(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腫瘤科張俊教授提到，以肺癌為例，對PD-1免疫治療有反應(yīng)的病人，有約50%的患者有長期生存的機會，但對所有未經(jīng)篩選的病人，生存期只平均延長了三個月。

張俊提到，負性調(diào)節(jié)因子確實對腫瘤治療起到了很好的作用，但不代表免疫治療可以作為普適治療方式。目前，美國FDA批準(zhǔn)的PD-1單抗的適應(yīng)癥在于錯配基因修復(fù)缺失的實體瘤病人。對多數(shù)實體瘤患者，現(xiàn)在需要關(guān)注的就是免疫檢查點抑制劑，包括PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑等。這類藥物對部分實體瘤如肺癌、黑色素瘤、腎癌、膀胱癌、頭頸癌等效果不錯。

另一個值得血液癌癥患者關(guān)注的免疫療法是CAR-T療法。

整體而言，免疫療法的副作用小于傳統(tǒng)化療、靶向藥物，有5%-10%的患者可能會出現(xiàn)較嚴(yán)重的免疫相關(guān)反應(yīng)，比如甲狀腺炎癥、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎甚至免疫性心肌炎。這些問題如發(fā)現(xiàn)不及時，可能發(fā)生致命事故。因此，也有科研人員提醒，隨著免疫療法流行，基層醫(yī)生熟悉免疫療法副作用的處理，至關(guān)重要。

“從這個角度而言，我們需要能在正確的時間給正確的病人用到正確的藥。”張俊表示，進一步通過生物標(biāo)記物的篩選幫助病人治療腫瘤至關(guān)重要。

提高有效率是下一步研究重點

應(yīng)該說，隨著整個科研鏈條的整合及人類對腫瘤愈加深入的認識，治療手段和藥物的研發(fā)耗費的時間在縮短。如果把腫瘤比喻成一幅拼圖的話，現(xiàn)在人類可能已拼出了這幅圖的六七成框架，但中間還有很多未解之謎。對全世界的腫瘤科研人員而言，最大的愿景就是每個實驗室一點點地這兒拼一點、那兒拼一點，最后能把腫瘤形成、轉(zhuǎn)移、發(fā)展的機理這張拼圖拼完整，找到治愈腫瘤的突破點。

免疫治療有其特定的方法和適應(yīng)癥，需更多精準(zhǔn)醫(yī)療和免疫治療的臨床試驗數(shù)據(jù)來闡明。2015年被稱為免疫治療元年，尚有大量臨床數(shù)據(jù)還未獲得。

比如，目前已有研究發(fā)現(xiàn)，在絕大多數(shù)實體瘤患者中，單獨使用PD-1抑制劑的有效率其實并不高，在10%-25%左右。如何提高免疫療法有效率，使得用免疫療法來治療腫瘤的可能性會越來越大，是下一步研究的重中之重。

也有研究認為，免疫治療可能需要研究與化療、放療、靶向治療等腫瘤治療方式的聯(lián)合應(yīng)用。一劑式的腫瘤解決方案堪稱“神藥”，但似乎并不現(xiàn)實。如何聯(lián)合用藥，這也是科學(xué)家下一步要進一步研究的。

恭喜獲得諾獎的科學(xué)家們，他們?yōu)槟[瘤治療開辟了一些新方向，也確實為不少在死亡邊緣線上掙扎的患者爭取到了“加時”。這段“加時”可能只有幾個月，但誰又能否認這幾個月的力量？它可能冰釋了多年的遺憾，可能成全了一生的心愿，也可能放下了所有的固執(zhí)。更重要的是，人類的醫(yī)學(xué)文明何嘗不就是從這幾個月、幾個月的延長與努力中獲得進步的。可以肯定的是，在努力把癌癥真正變成慢性病的路上，諾獎遠不是終點。