近年來，在全球生物制藥行業(yè)穩(wěn)步發(fā)展的大背景下，我國生物制藥行業(yè)發(fā)展正如火如荼，研發(fā)投入、生產(chǎn)能力、產(chǎn)業(yè)集中度均進(jìn)一步提升。同時(shí)，國家政策積極，出臺(tái)了一系列優(yōu)惠政策，為我國生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供了良好的大環(huán)境。為了幫助來自生物制藥領(lǐng)域的用戶學(xué)習(xí)、了解生物制藥研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量控制各工作流程中的創(chuàng)新解決方案，以提升生物制藥用戶的工作效率和質(zhì)量，儀器信息網(wǎng)特別策劃了“生物制藥創(chuàng)新解決方案”系列采訪。

　　數(shù)據(jù)分析對(duì)生物制藥具有重要意義。應(yīng)用高級(jí)數(shù)據(jù)分析技術(shù)能夠幫助企業(yè)發(fā)現(xiàn)藥物研發(fā)、生產(chǎn)過程中不易被察覺的問題，從而提高產(chǎn)品開發(fā)、工藝開發(fā)和制造工藝的效率、最佳性能和盈利能力。本期，儀器信息網(wǎng)在上周舉行的“生物制藥創(chuàng)新研討會(huì)”期間采訪了賽多利斯高級(jí)數(shù)據(jù)科學(xué)家David Wang、產(chǎn)品應(yīng)用專家王琦。

賽多利斯高級(jí)數(shù)據(jù)科學(xué)家David Wang(左)、產(chǎn)品應(yīng)用專家王琦(右)

　　儀器信息網(wǎng)：生物工藝的穩(wěn)定生產(chǎn)是指什么?難點(diǎn)有哪些?

　　David Wang：從工藝角度看，簡單地說，穩(wěn)定生產(chǎn)指生物工藝過程變量及物料參數(shù)在一定范圍內(nèi)變化或波動(dòng)時(shí)，生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量不會(huì)因此受到影響。難點(diǎn)在于如何定義和尋找這些變量和參數(shù)的范圍及如何在生產(chǎn)中保證它們。傳統(tǒng)的單一因素方法通常只考慮一個(gè)參數(shù)對(duì)產(chǎn)品的影響，而生物工藝過程往往非常復(fù)雜，它涉及到培養(yǎng)基的不同批次來源、細(xì)胞的接種密度、pH的變化趨勢，甚至外界的溫濕度等影響。蛋白的表達(dá)是一系列物理、化學(xué)和生物反應(yīng)的最終體現(xiàn)，它們之間存在著千絲萬縷的聯(lián)系，單一因素的分析很有可能會(huì)顧此失彼。因此，我們需要更多的應(yīng)用在線分析的技術(shù)和統(tǒng)計(jì)學(xué)工具尋找這些眾多變量的范圍和相互關(guān)系，以及它們之間對(duì)生產(chǎn)的影響。

　　儀器信息網(wǎng)：這里提到的統(tǒng)計(jì)學(xué)工具通常指的是什么?它是如何實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定生產(chǎn)的呢?

　　David Wang：這里的統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件通常指的是DoE和MVDA的概念。法規(guī)層面看，今年NMPA加入ICH，而ICH Q8中明確提出需要使用DoE和MVDA的統(tǒng)計(jì)學(xué)概念，給出生產(chǎn)工藝參數(shù)的操作空間以保證藥品的質(zhì)量，所以這將逐漸成為未來發(fā)展的主流。而從工藝層面看，DoE通過系統(tǒng)化的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，以最小的實(shí)驗(yàn)量找出滿足生產(chǎn)結(jié)果的參數(shù)設(shè)計(jì)空間和穩(wěn)定操作點(diǎn)，保證最終結(jié)果滿足要求的概率大于99%。MVDA是相對(duì)于單變量分析而言，它不僅會(huì)考察每個(gè)變量，而且會(huì)考察變量之間的交互作用， 及變量和時(shí)間對(duì)結(jié)果的影響。一個(gè)生產(chǎn)工藝往往持續(xù)2周甚至更長的時(shí)間，這個(gè)過程我們會(huì)獲取到海量的數(shù)據(jù)，如何將這些大數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為我們可用的信息呢?MVDA會(huì)建立初始變量、大量過程變量以及其他變量與產(chǎn)品質(zhì)量之間的邏輯關(guān)系，也就是模型，了解造成每一個(gè)最終產(chǎn)品質(zhì)量變化的最終原因以及預(yù)防策略，及時(shí)糾正可能造成偏差的變量，從而確保穩(wěn)定生產(chǎn)。

　　儀器信息網(wǎng)：賽多利斯在實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定生產(chǎn)方面有什么樣的軟件解決方案呢?

　　王琦：Sartorius Umetrics Suite提供MODDE和SIMCA兩款DoE和MVDA的軟件。MODDE不同于傳統(tǒng)的DoE軟件只解決因子篩選和條件優(yōu)化的目的，它能夠在此基礎(chǔ)上通過統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法模擬運(yùn)算出每個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的成功概率，給出滿足產(chǎn)品質(zhì)量的最穩(wěn)定點(diǎn)作為設(shè)定點(diǎn)。另外，最終結(jié)果以圖形化的形式呈現(xiàn)，而不是枯燥難以理解的數(shù)字和表格，讓客戶能夠輕松識(shí)別變量或參數(shù)的設(shè)計(jì)空間和操作空間，易于理解。而MVDA中采用PCA、PLS、OPLS和O2PLS等數(shù)學(xué)模型，將生產(chǎn)的各個(gè)合格批次的所有變量信息整合成一個(gè)匯總的變量及其變化趨勢，也就是將多維的數(shù)據(jù)降維成二維或者一維數(shù)據(jù)信息，建立變量隨時(shí)間變化的模型和黃金批次，給出這個(gè)匯總變量的統(tǒng)計(jì)學(xué)變化范圍，通?？稍O(shè)為正負(fù)3個(gè)SD，這樣就能將復(fù)雜的生物工藝過程簡單化。如果將SIMCA接入客戶的數(shù)據(jù)庫，那么生產(chǎn)中所有變量將同時(shí)進(jìn)入軟件服務(wù)器，經(jīng)過模型處理后，以可視化的圖形顯示出來，通過對(duì)比已建立的黃金批次范圍，判斷此刻生產(chǎn)是否符合要求，最終實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定生產(chǎn)。