11月8日到10日，“第二屆北京生物統(tǒng)計及數(shù)據(jù)科學論壇” 在北京大學成功舉辦。本次論壇以“醫(yī)療器械設(shè)計及評價方法”為主題，結(jié)合生物統(tǒng)計和數(shù)據(jù)科學最新的研究進展，從多個角度進行了深入研討。論壇由北京大學公共衛(wèi)生學院生物統(tǒng)計系、北京大學數(shù)學科學學院、北京國際數(shù)學研究中心、北京大學統(tǒng)計科學中心、中國現(xiàn)場統(tǒng)計研究會生物醫(yī)學統(tǒng)計學會聯(lián)合主辦，大數(shù)據(jù)分析與應(yīng)用技術(shù)國家工程實驗室、北京大數(shù)據(jù)研究院、國際生物統(tǒng)計學會中國分會、北京靈迅醫(yī)藥科技有限公司協(xié)辦。來自政府監(jiān)管部門及有關(guān)機構(gòu)權(quán)威人士，學術(shù)界，企業(yè)界等300余名專家學者出席。北京大學副校長，北京國際數(shù)學研究中心主任，中國科學院院士田剛北京大學副校長田剛，北京大學醫(yī)學部副主任肖淵，北京大學生物統(tǒng)計系北京大學公共衛(wèi)生學院生物統(tǒng)計系系主任、北京大學博雅講席教授周曉華分別在開幕式致辭。

北京大學副校長 田剛院士致辭

北京大學公共衛(wèi)生學院生物統(tǒng)計系系主任 周曉華教授致辭

本次論壇分為短課培訓與會議兩個環(huán)節(jié)。短課主題為“醫(yī)療器械設(shè)計及評價方法”，由周曉華教授和美國FDA醫(yī)療器械評審中心生物統(tǒng)計部前部長GREG CAMPBELL聯(lián)合主講，主要介紹了診斷及治療類醫(yī)療器械的設(shè)計要點及統(tǒng)計分析模型。現(xiàn)場座無虛席，超過200余人參加了培訓。

在論壇環(huán)節(jié)，來自國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械審評中心，中國食品藥品檢定研究院，美國國立衛(wèi)生研究院(National Institute of Health)、國家心血管病中心等國家監(jiān)管部門，美國賓夕法尼亞大學、中佛羅里達大學、愛荷華大學、北京大學等學術(shù)機構(gòu)，北京協(xié)和醫(yī)院等醫(yī)院機構(gòu)，強生公司、推想科技等企業(yè)的有關(guān)專家學者分享了醫(yī)療器械的統(tǒng)計方法研究的國際最新進展及應(yīng)用成果、探討了大數(shù)據(jù)背景下醫(yī)療器械未來的發(fā)展方向和前景。

醫(yī)療器械可劃分為高值耗材、低值耗材、醫(yī)療設(shè)備、體外診斷四個大類。醫(yī)療器械科技創(chuàng)新是國家科技創(chuàng)新體系的重要組成部分，也是推進健康中國建設(shè)的核心動力和支撐，先進的醫(yī)療器械是一個國家科技進步和全民健康保障能力的重要標志。中國藥品監(jiān)督管理研究會與社會科學文獻出版社于10月21日聯(lián)合發(fā)布了《醫(yī)療器械藍皮書：中國醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展報告（2019）》。根據(jù)報告顯示，雖然目前我國醫(yī)療器械市場呈現(xiàn)著生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)“多、小、低”、行業(yè)研發(fā)投入與國外相比明顯偏低等特征，但行業(yè)發(fā)展形勢依然被看好。未來我國將成為全球最大的醫(yī)療器械市場，行業(yè)也將繼續(xù)保持快速健康發(fā)展的良好勢頭，預計未來十年仍將是我國醫(yī)療器械行業(yè)黃金發(fā)展階段。

本次論壇聚焦于醫(yī)療器械批準上市的流程、政策、評價原則，風險控制、國際化策略，探究了如何推動醫(yī)療器械在臨床試驗及科研中的應(yīng)用。論壇二十多位演講嘉賓，有一半來自國外，這其中既有統(tǒng)計領(lǐng)域頂級的專家、政府監(jiān)管部門的決策制訂者，又有來自研發(fā)機構(gòu)、醫(yī)院一線的科研工作人員，演講內(nèi)容也貫穿了醫(yī)療器械從設(shè)計到臨床試驗再到使用的整個鏈條，論壇的召開對推動生物統(tǒng)計及數(shù)據(jù)科學理論在醫(yī)療器械臨床研究領(lǐng)域的應(yīng)用，促進我國醫(yī)療器械評價的戰(zhàn)略思考及關(guān)鍵技術(shù)體系形成、促進我國創(chuàng)新醫(yī)療器械臨床試驗與國際接軌具有重要意義，受到與會者的高度評價。

11.8日短課培訓

上午：短課主題“針對治療與診斷儀器的統(tǒng)計方法”

Professor Gregory Campbell

坎貝爾教授首先從醫(yī)療儀器的定義談起。醫(yī)療儀器的范圍很廣，除藥品及生物制品外，一切用于人類醫(yī)療的物品都可以被稱為醫(yī)療儀器，從功能上可把醫(yī)療儀器分為三類：治療儀器，美容儀器和診斷儀器。醫(yī)療儀器的臨床研究可分為探索期、中樞期與上市后三個階段，有兩種形式：一是以臨床結(jié)果變量為指標，所有治療儀器與美容儀器以及部分診斷儀器的臨床研究采用這種形式；二是以臨床診斷表現(xiàn)為指標，適用范圍是大部分診斷儀器，包括IVD。

接下來，坎貝爾教授向我們講解了中樞階段臨床研究的試驗設(shè)計。治療儀器的臨床研究形式通常是同期對照實驗，對照組可采用安慰劑、陽性對照、空白對照等方案，或是非隨機的同期對照。在臨床試驗設(shè)計中，雙盲、多中心的隨機對照試驗(RCTs)是所謂的“金標準”，這是因為利用安慰劑對照組可以消除安慰劑作用帶來的偏差。安慰劑作用的來源往往是對療效的預期，或是均值回歸現(xiàn)象的影響，也可能單純是受到關(guān)注帶來的(Hawthorne effect)。但有些情況下，這樣的設(shè)計不現(xiàn)實、有違倫理或是不可行，例如腦起搏器這類儀器很難設(shè)計雙盲的對照試驗。此時可采用已知有效的療法作為陽性對照組，但有關(guān)的統(tǒng)計分析必須在試驗前確定，否則根據(jù)試驗結(jié)果選擇檢驗非劣效性、優(yōu)效性或等效性將導致統(tǒng)計推斷無效。在非隨機的觀察性研究中，對照試驗有同期對照與歷史對照兩種形式，最核心的問題在于非隨機化的不同組之間是否是可比的，因此統(tǒng)計分析中必須依賴一些不可檢驗的假定，這是一種折中辦法，其統(tǒng)計方法論是基于反事實變量的因果推斷。觀察性研究也可以是無對照的，如OPC(Objective Performance Criteria)和PG(Performance Goals)。對于臨床診斷器械，自身對照試驗往往也是可行的，并且比隨機對照試驗更優(yōu)。

隨后坎貝爾教授分析了中樞階段臨床研究中統(tǒng)計學的作用，從研究計劃到研究的實施與監(jiān)控，再到最后的數(shù)據(jù)分析。在研究計劃中，研究者需要統(tǒng)計分析確定選擇何種試驗設(shè)計，如平行設(shè)計、配對設(shè)計、嵌套設(shè)計、分層設(shè)計等，還需要為統(tǒng)計分析設(shè)定具體的計劃(SAP)。如進行假設(shè)檢驗，需要確定原假設(shè)與備擇假設(shè)形式，檢驗的閾值以及所需的樣本量。不經(jīng)計劃的研究是危險的，同時也是統(tǒng)計上無效的。在監(jiān)控過程中，研究者可以根據(jù)統(tǒng)計分析按預先設(shè)定的方案提前終止試驗或改變規(guī)模。在數(shù)據(jù)分析中，往往有不止一種統(tǒng)計方法可用，例如診斷器械通常應(yīng)當同時報告點估計值與相應(yīng)的置信區(qū)間，但選擇何種方法也必須提前計劃好。

茶歇過后，坎貝爾教授概述了美國FDA針對醫(yī)療器械的監(jiān)管審批體系。FDA根據(jù)產(chǎn)品風險分為三級進行管理，將一些用于支撐和延續(xù)人體生命、或?qū)θ松斫】稻哂兄匾谋Ｗo作用、或具有較大程度潛在風險的醫(yī)療器械歸入第三級，需要辦理上市前批準(PMA)。

下一部分，坎貝爾教授介紹了有關(guān)治療器械研究的四點統(tǒng)計方法創(chuàng)新。第一個是貝葉斯試驗，可以有效利用器械的先驗信息，可以更快的進行決策、依賴更少量的數(shù)據(jù)，從而對業(yè)界有很大的吸引力。第二個是自適應(yīng)性試驗設(shè)計，如改變樣本量、改變隨機化比例等，可以使試驗的有效性提升。第三個是傾向得分方法，可以在觀察性研究中解決混雜因素的問題。第四個是臨界點方法，可用于缺失數(shù)據(jù)的分析。同時坎貝爾教授也提到了有關(guān)診斷器械研究的統(tǒng)計方法創(chuàng)新，如ROC曲線等。

下午短課主題：Statistical Methods in Diagnostic Medicine

周曉華教授

上午Gregory Campbel教授介紹了全面的介紹了關(guān)于治療與診斷儀器的統(tǒng)計方法的各方面情況，下午周曉華教授的短課側(cè)重于醫(yī)療器械評估的統(tǒng)計學方法。

首先，周曉華教授介紹了評估醫(yī)療器械的三個目的，包括提供病人病情信息、影響醫(yī)生診斷方案、了解疾病過程，并定義了醫(yī)療器械評估語境下的診斷精確度(diagnostic accuracy)，與藥物的評估不同，這里診斷精確度更強調(diào)有病沒病能不能分開。緊接著，周教授講解了診斷精確度的六個層次，并將今天的討論的范圍限制到評估診斷精確度的有效性(diagnostic accuracy efficacy)的方法，主要包括敏感度(sensitivity)，特異度(specificity) 和ROC曲線。

而內(nèi)在的精確度（intrinsic accuracy）指的是指標不會隨著發(fā)病率變化而變化，例如靈敏度和特異度。這里周曉華老師特別強調(diào)的金標準(Gold standard)的重要性，以及金標準的選取一定要求與待研究的醫(yī)療器械無關(guān)。

接下來，周曉華教授詳細介紹了受試者操作特性(ROC)曲線在評估醫(yī)療器械中的應(yīng)用。ROC曲線是把不同評價標準下靈敏度和特異度配對形成的曲線。ROC曲線作為圖像非常直觀，并且與發(fā)病率無關(guān)、與發(fā)病率無關(guān)、與尺度無關(guān)。但在臨床實踐上ROC曲線不能直接應(yīng)用，所以我們可以基于ROC曲線，根據(jù)具體問題，采用曲線下面積(AUC)特定區(qū)域下面積等指標評價整體的內(nèi)部精確度。并且，利用貝葉斯公式，如果已知靈敏度、特異度和發(fā)病率，我們就可以計算出假陽性率和假陰性率。那如何估計ROC曲線呢?周曉華教授介紹了兩種方法：一種方法是假定測量結(jié)果符合某個參數(shù)分布模型，進而可通過導出ROC曲線的函數(shù)形式來估計;也可以直接假設(shè)ROC曲線滿足一定的形式，估計出ROC曲線。金標準的選取在這里也非常重要。如果沒有處理好金標準問題，比如受試者是否接受金標準檢驗(活檢)受醫(yī)療器械診斷結(jié)果影響，就會產(chǎn)生證實偏移(verification bias)，導致從數(shù)據(jù)中直接得出的靈敏度和特異度和實際值有偏差。盡管如此，在一定的假設(shè)下，仍然可以用統(tǒng)計學方法糾正靈敏度和特異度，也可以得到靈敏度和特異度的置信區(qū)間。

短暫的休息之后，由于時間原因，周曉華教授簡單的介紹了一些更復雜的ROC方法。比如如果病情和時間有關(guān)，可以定義時間依賴的ROC曲線，使其涉及生存時間，需要討論時間相關(guān)的結(jié)局變量;如果診斷是序數(shù)型的，例如無病、輕微、嚴重，那么ROC曲線(曲面)將變?yōu)楦呔S的，用面ROC曲線來表示，在這種情形我們同樣可以定義表面ROC曲線下體積。 

最后，周曉華教授總結(jié)了評估醫(yī)療器械一些特點。與的藥物評估比起來，醫(yī)療器械的評估方式更為復雜和更加多樣，更易于接受新的統(tǒng)計方法。比如在美國，對貝葉斯方法在臨床藥物評估中的應(yīng)有目前還沒有被FDA完全接受，但是在醫(yī)療器械中，已經(jīng)有不少產(chǎn)品基于貝葉斯方法評估而獲得審批。

下午周曉華教授的短課主要側(cè)重于醫(yī)療器械評估的統(tǒng)計學方法。周教授從評估的三個目的講起，包括提供病人病情信息、影響醫(yī)生診斷方案、了解疾病過程，而后將重點放在評估診斷精確度的有效性(diagnostic accuracy efficacy)上，詳細介紹了敏感度(sensitivity)，特異度(specificity) 和ROC曲線，特別強調(diào)了金標準(gold standard)在評估中的重要性和選取金標準的要求、證實偏移(verification bias)及其修正方法。除此之外，周曉華教授還簡單介紹了與時間依賴的ROC曲線(time-dependent ROC curve)、順序變量ROC曲線(曲面)(surface ROC)、多讀者多測試ROC研究(multi-reader and multi-test ROC studies)等情形的處理方法。最后總結(jié)了相比藥物評估的保守，醫(yī)療器械的評估方式更加多樣，更易于接受新的統(tǒng)計方法。

11月9日會議報告

報告1：Statistical Challenges in the Evaluation of Diagnostic Devices, Including Personalized Medicine from Regulatory Point of View

報告人：Greg Campbell GC Stat Consulting, LLC CEO

Gregory Campbell教授從監(jiān)管視角為我們分析了評價醫(yī)療診斷器械效果中遇到的統(tǒng)計學挑戰(zhàn)。診斷器械的用途包括診斷、篩選和監(jiān)控醫(yī)療狀況，分為體外診斷器械、成像系統(tǒng)和體內(nèi)診斷器械三類。針對診斷效果的臨床評價一般基于臨床參考標準(CRS)，如沒有CRS則應(yīng)關(guān)注與已有診斷方法的效果比較。

接下來，Gregory Campbell教授列舉了在診斷器械監(jiān)管中的若干統(tǒng)計學挑戰(zhàn)。一是診斷效果估計的系統(tǒng)性偏差，如選擇性偏差、證實偏差等;二是沒有“金標準”的情況下診斷效果的評價方法;三是罕見病診斷研究中篩選檢驗所需樣本量過大的問題;四是疾病的早篩方法，如癌癥與阿爾茲海默癥;五是獨立驗證的重要性，特別是在應(yīng)用機器學習方法時僅采用CV等內(nèi)部驗證方法是不夠的;六是MRMC情形下的影像研究，需要分離不同病例帶來的可變性與不同讀取者帶來的可變性;七是報告數(shù)據(jù)中有部分缺失的問題;八是兩個連續(xù)型檢驗方法間如何比較的問題;九是診斷決策中的閾值確定，以及閾值估計的置信區(qū)間。

報告2：Clinical Studies of Deep Learning in Diagnostic Imaging - Methodologic and Regulatory Considerations

報告人：Constantine Gatsonis

Department of Biostatistics, Center for Statistical Sciences，Brown University

Constantine Gatsonis教授介紹了診斷性影像學臨床研究中深度學習的應(yīng)用。影像組學的任務(wù)是應(yīng)用統(tǒng)計機器學習方法從醫(yī)學影像中提取知識，2015年以來，基于深度學習的影像組學研究成為一個熱點問題。Constantine Gatsonis教授特別講解了采用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(CNN)的影像組學方法，可以用于在高維特征空間中的定位、特征提取以及分類等任務(wù)。另外，目前關(guān)于影像組學的研究主要集中于標記的發(fā)現(xiàn)，較少關(guān)注標記的評價，Constantine Gatsonis教授介紹了采用ROC曲線評價基于深度學習發(fā)現(xiàn)的標記的分類效果的方法。

報告3：Statistical Methods for Clinical Evaluation of Diagnostic Tests, including Software as Medical Devices

報告人：北京大學 周曉華

周曉華教授介紹了軟件作為一種醫(yī)療器械(SaMD)的相關(guān)內(nèi)容。對于診斷器械軟件的評價指標主要有三個方面：相關(guān)有效性，即軟件的輸出指標是否可被臨床應(yīng)用接受;技術(shù)有效性，即軟件是否可以精確可靠地運行，并可以重復;臨床有效性，即軟件能否達到臨床應(yīng)用的目標。其中臨床有效性的評價需要與金標準，也就是最優(yōu)的參考標準作比較，一個重要的注意事項是金標準的選擇必須與研究設(shè)定獨立，否則會產(chǎn)生偏差。隨后周曉華教授介紹了處理一些復雜情況的統(tǒng)計方法。首先是輸出變量為連續(xù)數(shù)值時，診斷靈敏度與特異度的計算都需要劃定閾值，而閾值的選擇有很大的空間，造成了主觀模糊性。替代辦法是采用ROC曲線表現(xiàn)診斷方法的效果，周曉華教授講解了一些這方面的工作。最后周曉華教授介紹了一些沒有參考標準的情況下如何減小偏差，例如證實偏差或是不完美金標準造成的偏差。

報告4：醫(yī)療器械臨床評價要求及改革進展

報告人：國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心臨床與生物統(tǒng)計一部副部長劉英慧博士

劉英慧博士分享了“醫(yī)療器械臨床評價要求及改革進展”這一領(lǐng)域的概括。

首先劉英慧博士展示了我國臨床評價相關(guān)法規(guī)和規(guī)范性文件和國際協(xié)調(diào)文件和相關(guān)標準，介紹了臨床評價的定義和范疇。臨床評價在我國和IMDRF的定義略有不同，IMRDF的定義涉及了上市前和上市后的全生命周期臨床評價，而在我國的定義中主要指上市前臨床評價。

醫(yī)療器械的臨床評價路徑主要有3條，包括列入《免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄》產(chǎn)品的臨床評價、通過同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)進行臨床評價和通過臨床試驗進行臨床評價。

接著劉博士介紹了臨床數(shù)據(jù)的收集和分析評價。臨床試驗數(shù)據(jù)收集分為申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品兩類，數(shù)據(jù)收集完成后按照確定的流程進行分析和評價。

在簡單介紹了醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)范和流程后，劉博士進一步介紹了醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計要素。臨床試驗設(shè)計最重要的一點是試驗目的，其次設(shè)計類型。與藥品臨床試驗不同，醫(yī)療器械的臨床試驗不容易進行隨機對照試驗(RCT)，因此單組設(shè)計的應(yīng)用較多。

第二部分，劉博士介紹了醫(yī)療器械臨床評價的進展，包括拓展性臨床試驗的開展、在嚴禁數(shù)據(jù)造假行為方面的舉措、接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)的原則發(fā)展(倫理原則、依法原則、科學原則)等。相關(guān)指南中涉及了一些概念的定義，如等同性論證、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)等。

此外，劉博士還介紹了即將征求意見的真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價的方法學實施方案，機構(gòu)的內(nèi)部調(diào)整等。

報告5：人工智能醫(yī)療器械審評要點解讀

報告人：國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心評審一部評審員張晶宇

張晶宇分享了“人工智能醫(yī)療器械審評要點解讀”的內(nèi)容。首先介紹了人工智能醫(yī)療器械的定義，分為AI獨立軟件(智能軟件)和AI軟件組件兩類(智能硬件)。接著介紹了何為深度學習輔助決策軟件，以及軟件的安全性級別。軟件的安全性分為輕微、中等和嚴重三級。后續(xù)關(guān)注方向包括產(chǎn)品層面、技術(shù)層面和數(shù)據(jù)層面。

報告6：體外診斷試劑臨床評價要求及改革進展

報告人：國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心臨床與生物統(tǒng)計二部副部長呂允鳳博士

呂允鳳部長介紹了體外診斷試劑臨床評價要求及改革進展。呂部長首先介紹了體外診斷試劑的法規(guī)變遷等。繼而介紹了體外診斷試劑臨床評價的現(xiàn)行要求，包括倫理原則、機構(gòu)和人員、管理要求、臨床試驗設(shè)計的原則和方法等。呂部長還不同的角度對體外診斷試劑的臨床試驗進行了優(yōu)化探討，如臨床試驗樣本量計算的推薦方法、質(zhì)量管理納入指南等方面的嘗試，以及前瞻性回顧性樣本的考慮、偏倚的控制等等。

報告7：人工智能醫(yī)療器械檢驗與標準熱點思考

報告人：中國食品藥品檢定研究院高級工程師 孟祥鋒

孟祥鋒工程師介紹了人工智能醫(yī)療器械檢驗與標準熱點思考方面的內(nèi)容。隨著人工智能醫(yī)療器械和非醫(yī)療器械產(chǎn)品越來越多的出現(xiàn)，其檢驗和評價問題十分重要。軟件產(chǎn)品一般檢測思路包括合規(guī)性和網(wǎng)絡(luò)安全要求等，其質(zhì)量評價貫穿AI全生命周期。中檢院于2017年建立了測試數(shù)據(jù)集，包括收集、清洗、標注和測試四個階段，可用于人工智能醫(yī)療器械的評價。質(zhì)量評價面臨著一些挑戰(zhàn)，比如面對硬件機型和數(shù)據(jù)質(zhì)量的變化，如何保持測試的魯棒性。孟祥鋒工程師還介紹了醫(yī)學人工智能的標準化工作，中檢院起草了2項國內(nèi)標準，2項國際標準。目前標準化的工作思路為優(yōu)先解決基礎(chǔ)共性問題、兼顧風險控制與創(chuàng)新。中檢院的AIMD數(shù)據(jù)庫在設(shè)計研發(fā)、產(chǎn)品評價、上市后監(jiān)控中均發(fā)揮著重要作用，但是目前規(guī)范化、一致化的高質(zhì)量數(shù)據(jù)集仍然需要改進。

報告8：Joint Comparison of Medical Devices Using Multivariate Network Meta-Analysis

報告人：賓夕法尼亞大學的Yong Chen教授

Yong Chen教授的議題為“Joint comparison of medical device using multivariate network meta-analysis”。

Meta分析(MAs)是為臨床指南提供了比較強的證據(jù)。網(wǎng)狀meta分析可以用于多于2個產(chǎn)品或干預的比較，或是干預A和干預B的一種非直接比較。通過血管支架的例子，陳教授闡釋了網(wǎng)狀meta的臨床意義。網(wǎng)狀meta分析中有幾個重要的假設(shè)，一個是transitivity assumption，另一個是consistency assumption。在滿足這些假設(shè)的條件下，可以對網(wǎng)狀meta分析進行建模。通過一個抗抑郁藥比較的例子，陳教授介紹了網(wǎng)狀meta分析的好處在于提供更多的信息，估計的精度更高(置信區(qū)間更窄)。當前網(wǎng)狀meta分析方面的工作更多的考慮多干預選擇和多結(jié)局的情況。其后，陳教授介紹了在3個干預的情況下，比較效果和安全性的網(wǎng)狀meta分析模型和相應(yīng)的估計方法。傳統(tǒng)的貝葉斯建模方法需要設(shè)定較多待估計參數(shù)，在實踐中計算量也較大，陳教授提出了一類利用復合似然(composite likelihood)的新方法，該方法需要更少的參數(shù)，并且對模型誤設(shè)是穩(wěn)健的。

報告9：Group Sequential Comparison of PPV Curves for Correlated Biomarker Data

報告人：Department of Statistics National Center for Forensic Science，University of Central Florida Larry Tang  Associate Professor

中弗羅里達大學的Larry Tang 教授分享了Group sequential comparision of PPV curves for Correlated Biomarker Data的主題。

首先Larry 介紹了診斷實驗的一些基本概念如陽性預測值(PPV)、correlated diagnostic tests和數(shù)學符號。固定樣本量設(shè)計存在成本過高和一些倫理角度的問題，因此適應(yīng)性設(shè)計受到許多研究關(guān)注，Group sequential design (GSD) 是其中一種。針對兩種診斷方法PPV曲線的比較在GSD下是一個有相關(guān)性的假設(shè)檢驗序列，Larry的研究給出了其漸近正態(tài)性，從而在假定患病與無病人群抽樣比例后就可以給出期望的樣本量，模擬結(jié)果顯示相比固定樣本量設(shè)計其所需樣本量得到了很大程度的減少。

報告10：Relationship between Obuchowski-Rockette and Gallas U-statistic methods for analyzing multi-reader diagnostic imaging

報告人：Departments of Radiology and Biostatistics The University of Iowa Stephen

L. Hillis, Research Professor

愛荷華大學的Stephen L. Hillis 教授在報告中討論了兩種根據(jù)AUC曲線分析多閱片者影像診斷數(shù)據(jù)的現(xiàn)有方法的各自特點并對他們做了比較與延伸。

首先Hillis 介紹了多閱片者多病例研究(MRMC)，希望通過經(jīng)驗ROC曲線下面積(AUC)比較兩個不同設(shè)備下閱片者的表現(xiàn)。Hillis介紹了可以比較閱片者平均AUC的Gallas方法，但是這種方法不能用于3種及以上的設(shè)備比較，也不能用于半?yún)?shù)AUC和部分AUC。OR方法是一種ANOVA的方法，其方差通常是通過resampling方法得到的。盡管OR可以用于不同類型的結(jié)局比較(部分AUC、經(jīng)驗或半?yún)UC)等，但是OR還未能用于unbalanced study，Hillis目前正在進行這方面的研究。 最近，Hillis提出了一種無偏估計OR殘差的方差或協(xié)方差的方法，和resampling方法的結(jié)果相同。此外，和Gallas方法結(jié)果也相同，但由于自由度不同結(jié)果有可能不同。接著Hillis介紹了可進行無偏估計的R package、OR軟件和可進行Gallas方法的iMRMC軟件。通過兩個例子，Hillis證明了新方法的有效性。

報告11：Development of AI-Powered Medical Devices with a Focus on Precision Medicine Solutions

報告人：Janssen Pharmaceutical Research Development Inc. / Johnson Johnson, Raritan, New Jersey, USA ，Scientific Director Songbai Wang

來自強生公司的Sognbai Wang分享了“Development of AI-powered Medical Devices with a focus on Precision Medicine Solutions”的內(nèi)容。

王博士首先介紹了人工智能(AI)、機器學習和深度學習的結(jié)構(gòu)，機器學習和統(tǒng)計學習的區(qū)別(幾乎沒什么區(qū)別)。目前AI在醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)應(yīng)用廣泛，其中我們目前更為關(guān)注的是精準醫(yī)學。目前精準醫(yī)學更多的是把現(xiàn)有的知識整合，包括臨床試驗、生物學研究等，可以為病人提供一些選擇，但每個選擇的證據(jù)都不足。今后精準醫(yī)學應(yīng)該是更全面的匯總知識和病人資料，通過統(tǒng)計的方法進行分析和預測，給出更準確的選擇依據(jù)。統(tǒng)計學家需要個體信息、知識和組學數(shù)據(jù)以及算法和軟件，來進行精準醫(yī)學的研究。評估AI支持的精準醫(yī)學解決方案需要數(shù)據(jù)證明其有效，在統(tǒng)計上來說就是一致性、有效性和穩(wěn)健性。證明AI支持的精準醫(yī)學解決方案最終還是需要臨床試驗進行和常規(guī)方案的比較。

報告12：External evidence: incorporating historical trial data, real world evidence, and modeling and simulation data in combined analyses with current clinical trial data

報告人：Corporate Biostatistics Strategic Scientific Operations Medtronic，Sr Director，Theodore Lystig

來自美敦力公司的Theodore Lystig分享了“external evidence: incorporating historical trial data, real world experience, and modeling and simulation data in a combined analyses with current clinical trial data”的內(nèi)容。

Lystig 首先介紹了外部數(shù)據(jù)的定義，包括歷史臨床試驗數(shù)據(jù)、仿真實驗數(shù)據(jù)、注冊記錄、管理記錄等。真實世界數(shù)據(jù)(RWD)存在很多潛在用途，如評估注冊標準等。通過一些例子，Lystig具體介紹了不同外部數(shù)據(jù)如何與當前臨床試驗數(shù)據(jù)結(jié)合。整體框架是對外部數(shù)據(jù)進行分類、組合、整合、圖表研究。未來RWD會吸引更多的關(guān)注，但是獲得RWD仍然是一個挑戰(zhàn)。我們需要更多的思考如何將外部數(shù)據(jù)與當前臨床試驗數(shù)據(jù)整合。

報告13：US and European FDA Appoval experience with a new automated external defibrillator algorithm

報告人：Stryker，Senior Principal Systems Engineer，Daniel W. Piraino

來自Stryker公司的Daniel W. Piraino首先介紹了外部除顫器(AED)的用途和面臨的一些問題。周教授的《診斷醫(yī)學中的統(tǒng)計學方法》一書為他們提供了很多幫助。AED診斷實驗的金標準是shockable rhythms、nonshockable rhythms和intermediate rhythms。Piraino還介紹了他們的產(chǎn)品在FDA申請中的一些經(jīng)驗，包括經(jīng)常遇到的一些回復意見等。Piraino也為以后的申請者提供了一些有效的建議。

報告14：Risk Prediction and Assessment: Application to the U.S. National Lung Screening Trial Data

報告人：Biometry Research Group Division of Cancer Prevention National Cancer Institute National Institute of Health USA，ScD SM Mathematical Statistician，Ping Hu

來自美國NIH的Ping Hu博士分享了“Risk prediction and Accessment: Application to the U.S. National Lung Screening Trial Data”.

首先胡博士介紹了肺癌的流行病學情況，目前是美國最普遍導致死亡的癌癥。但是目前關(guān)于如何定義高風險人群仍存在不確定性，一些研究提出了更加精確的風險預測模型，如LLP、PLCO model。LLP使用了條件logistic回歸模型，PLCO使用了修改的logistic回歸模型。胡教授的研究使用了分類樹模型，通過NLST的數(shù)據(jù)進行建模。樹模型的優(yōu)點在于不需要線性假設(shè)和變量變換。NLST的數(shù)據(jù)集來自一個RCT試驗，符合納入標準的患者被隨機分到2組，跟蹤時間5年。PLCO數(shù)據(jù)集來自一個多中心RCT癌癥篩查試驗，篩查工具是胸片，隨訪13年。通過使用NLST數(shù)據(jù)作為訓練集，選擇一些基線協(xié)變量如家族癌癥史、先前肺部疾病史、吸煙史、年齡等建立了肺癌預測的樹模型。

報告15：醫(yī)學影像診斷人工智能實踐中的一些思考

報告人：北京協(xié)和醫(yī)院，孫昊教授

來自北京協(xié)和醫(yī)院的孫昊教授分享了“醫(yī)學影像診斷人工智能實踐中的一些思考”。

孫教授首先介紹了中國醫(yī)療機構(gòu)的背景和現(xiàn)狀，繼而介紹了醫(yī)療數(shù)據(jù)來源和特點、醫(yī)學人工智能的現(xiàn)狀。雖然人工智能在醫(yī)療保健中的好處得到廣泛認識，但尚未經(jīng)過臨床證明。醫(yī)學影像是人工智能AI的前沿陣地，影像分析是智能診療的基本手段。醫(yī)學影像AI產(chǎn)品對于醫(yī)院和患者均是有益的，可以提升診療速度、緩解就診壓力等。人工智能醫(yī)療影像產(chǎn)品需要滿足四個標準：功能易用性、效果穩(wěn)健性、醫(yī)學臨床專業(yè)性、應(yīng)用多樣性。醫(yī)學人工智能目前還存在一些問題如數(shù)據(jù)清理問題、倫理學考慮。

報告16：創(chuàng)新醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計的統(tǒng)計學考慮

報告人：國家心血管病中心醫(yī)學統(tǒng)計部，李衛(wèi)主任

李衛(wèi)教授報告的主題是“創(chuàng)新醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計的統(tǒng)計學考慮”。

李教授建議，如果前瞻性隨機對照研究方案符合倫理且確實可行，那么創(chuàng)新性醫(yī)療器械應(yīng)盡量采用前瞻性隨機對照研究這一“金標準”

但在一些時候，對照組的選擇可能會有困難，例如其它對照產(chǎn)品國內(nèi)無上市或限制使用的情況。此時可以考慮單組目標值試驗(OPC)。試驗可采用業(yè)內(nèi)公認的某產(chǎn)品的有效性/安全性評價指標應(yīng)達到的標準(可接受的最低值)作為OPC目標值，但單組試驗只是隨機對照試驗不可行的情況下一種替代、妥協(xié)性的方案，其本質(zhì)上是歷史對照，因為目標閾值是由歷史數(shù)據(jù)確定的，在偏倚風險難以排除時應(yīng)慎用。

從國外的經(jīng)驗來看，F(xiàn)DA對于風險不高的產(chǎn)品允許通過單組目標值實驗審批，但其樣本量會多于隨機對照試驗。一個例子是關(guān)于全新的心血管長期植入器械的審批，因為沒有合適的器械作為對照組，根據(jù)最小負擔原則允許其與常規(guī)治療/藥物做優(yōu)效性試驗。

進行單組目標值試驗時還有幾點注意事項：試驗各方必須對目標值有清晰的認識，被試人群與目標值人群必須有可比性，目標值應(yīng)得到法規(guī)及業(yè)界認可。

報告17：醫(yī)療器械臨床試驗方案設(shè)計中主要指標的選擇

報告人：北京大學臨床研究所 生物統(tǒng)計部 副主任 閻小妍 博士

閻小妍教授報告的主題是“醫(yī)療器械臨床試驗方案設(shè)計中主要指標的選擇”。

閻教授結(jié)合她在實務(wù)工作中的經(jīng)歷，指出很多從業(yè)者關(guān)注樣本量大小，但樣本量的影響因素包括研究設(shè)計、假設(shè)檢驗以及指標的選擇，其中主要指標的選擇對樣本量有著最直接的影響。

總的來說臨床設(shè)計中有兩大類指標：臨床有效性評價指標和臨床安全性評價指標。在探索性研究中，評價指標可選擇多個，而驗證性研究通常只有一個研究目的，只選擇一個直接相關(guān)的主要指標，并以此作為樣本量估計的出發(fā)點。

此外，不同類型研究終點也對樣本量估計的方法有很大影響。臨床研究中可采用定性指標、定量指標或是時間-事件數(shù)據(jù)指標，針對同一種醫(yī)療器械的臨床試驗，不同研究設(shè)計的目的可能是體現(xiàn)不同的特點，對應(yīng)了不同的樣本量大小。這些試驗方案都要綜合各方面考慮來進行設(shè)計。

報告18：人工智能醫(yī)療器械設(shè)計中的考慮

報告人：哈爾濱醫(yī)科大學衛(wèi)生統(tǒng)計學教研室副主任 侯艷博士

侯艷教授為我們介紹了人工智能醫(yī)療器械設(shè)計中的統(tǒng)計學考慮。

侯教授向我們講解了醫(yī)療器械臨床設(shè)計的一些原理，其基本原則是追求更高的精度的更小的偏倚。侯教授重點分享了在實踐中如下需要考慮方向：一是研究目的的確定，例如在通過深度學習進行白血病血液圖片的研究中，目標可以為檢測有無患病，也可以是檢測哪一個細胞患病，待評價的方法可能是新的方法還可能是成熟方法，而不同的研究目的對應(yīng)著本質(zhì)不同的試驗設(shè)計;二是代表人群的抽取，其中可能存在各種偏倚，例如選擇偏倚、疾病譜偏倚等，這些偏倚都需要相應(yīng)的統(tǒng)計學方法處理;三是診斷“金標準”的確定，這是研究計劃中最難的問題，如果有“金標準”，需要保證“金標準”的一致性，如果沒有，利用統(tǒng)計分析減小偏倚;四是準確性指標的選擇，研究者要根據(jù)研究的階段、目標及特點選擇指標，一般探索性與挑戰(zhàn)階段采用ROC，臨床階段應(yīng)考慮具體臨床指標;此外，數(shù)據(jù)收集計劃、統(tǒng)計分析計劃和樣本量估計方法也都是應(yīng)在研究設(shè)計階段就仔細確定的環(huán)節(jié)。最后，侯教授向我們介紹了一例深度學習模型的應(yīng)用。

報告19：創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品從技術(shù)到產(chǎn)品的實現(xiàn)過程

報告人：推想科技 聯(lián)合創(chuàng)始人 王少康

王少康先生結(jié)合他在推想科技的從業(yè)經(jīng)歷介紹了創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品從技術(shù)到產(chǎn)品的實現(xiàn)過程。他指出，人工智能技術(shù)是未來解決醫(yī)療產(chǎn)能不足、資源分布不均等問題的最佳方案。推想科技的目標是從臨床中孵化出好的人工智能產(chǎn)品，經(jīng)過扎實的臨床驗證，最后回到臨床應(yīng)用，也就是“從臨床中來，到臨床中去”。他還提到，基于商業(yè)AI產(chǎn)品的臨床科研驗證文章很少，大部分是用已有的數(shù)據(jù)，臨床試驗驗證AI產(chǎn)品效果應(yīng)該是未來的一個發(fā)展方向。

報告20：A powerful AI tool for CHD screening

報告人：Statistics Department, University of Georgia，Wenxuan Zhong教授

Wenxuan Zhong教授介紹了人工智能方法冠心病篩查的新技術(shù)。她首先指出心血管疾病在中國的死亡率很高，而早期篩查可以極大地降低死亡率;冠心病居中國心血管疾病死亡率首位，但診斷準確率低。在美國，冠心病的診斷過程有三個步驟：先進行無創(chuàng)心超，再通過壓力測試判斷風險，如果風險較高在最后進行冠脈造影。而中國的醫(yī)院由于時間成本太高，很少為患者做壓力測試，又因為傳統(tǒng)心臟超聲無法確診，故通常需要再進行費用較高且有創(chuàng)的冠脈造影檢測。鐘教授團隊提出的智能心臟超聲技術(shù)，通過對視頻輸入做動態(tài)特征提取，再用mixed effect model建模，最終給出預測。這一方法沒有采用深度學習，因為數(shù)據(jù)量不大但模型結(jié)構(gòu)清晰，也有著很好的預測效果。

北京大學公共衛(wèi)生學院生物統(tǒng)計系

北京大學公共衛(wèi)生學院生物統(tǒng)計系成立于2018年11月16日，由北京大學公共衛(wèi)生學院、北京大學數(shù)學科學學院和北京國際數(shù)學研究中心共建，是國內(nèi)第一個跨數(shù)學和公共衛(wèi)生學的生物統(tǒng)計系，首任系主任為周曉華教授。其建設(shè)目標是培養(yǎng)既掌握統(tǒng)計理論，又能將理論與生物醫(yī)學研究相結(jié)合的創(chuàng)新型及復合型人才。該系建立的宗旨在于促進北京大學在生物統(tǒng)計學科的發(fā)展，助力北京大學的“雙一流”建設(shè)，探索生物統(tǒng)計方法學在轉(zhuǎn)化醫(yī)學、精準醫(yī)學、大數(shù)據(jù)研究等領(lǐng)域的應(yīng)用。該系目前的主要研究方向包括臨床試驗、醫(yī)療大數(shù)據(jù)開發(fā)與挖掘、因果推斷、診斷醫(yī)學、精準醫(yī)療和統(tǒng)計遺傳學等。北京大學公共衛(wèi)生學院生物統(tǒng)計系將與相關(guān)單位開展廣泛交流和合作，尤其是與臨床醫(yī)院和相關(guān)研究機構(gòu)，進一步促進生物統(tǒng)計研究從臨床實際問題出發(fā)，既推動統(tǒng)計方法學的研究，也促使臨床醫(yī)生在實際應(yīng)用中建立更完善的方法學基礎(chǔ)。

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