鹽酸達泊西汀是一種新型的5-羥色胺再攝取抑制劑,初用于治療情感障礙,但在泄治療方面得到廣泛認可。臨床數(shù)據顯示其治療男性泄藥效顯著,耐受性好,安全,副作用少,具有廣闊的市場前景。本文研究了目前報道的達泊西汀合成路線,針對現(xiàn)有合成路線的缺點,設計了一條新的適合工業(yè)化生產的合成工藝。該路線以苯甲、丙二酸、乙酸銨為起始原料,通過Knoevenagel反應、NaBH4-I2還原反應、Eschweiler-Clarke反應、Williamson成醚反應得外消旋達泊西汀,利用D-(-)-酒石酸拆分得S-達泊西汀。本路線總產率14.8%(以苯甲計)。中間體結構經NMR進行表征,達泊西汀結構經NMR、MS進行表征。合成過程中探索了加料比例、反應時間、溶劑等對反應收率的影響。本文同時對鹽酸達泊西汀進行了質量標準研究。對有關物質及含量測定進行了重點研究,建立了有關物質及含量的檢測方法?？疾炝他}酸達泊西汀原料藥的外觀、溶解度、熔點、酸度等。鹽酸達泊西汀原料藥的含量大于99.0%,各有關物質含量均小于0.1%,總雜質小于0.5%,且S-鹽酸達泊西汀的光學純度e.e%大于99.9%。該合成路線原料廉價易得,各步反應操作簡便易行,對原料藥進行了初步質量研究,有利于實現(xiàn)產業(yè)化。

 

合成方法達泊西汀藥物的合成方法有很多種，歸結起來可分為兩大類：大類是非手性的合成方法，即通過得到外消旋的達泊西汀或者其中間體，然后再進行拆分進而得到單一 S 構型的達泊西汀；第二大類是不對稱合成方法，即通常是由金屬催化或生物酶合成方法，不需要拆分直接合成S構型的達泊西汀。
1.非手性的合成方法
(1)以苯醛為原料合成達泊西汀以苯甲，乙酸銨和丙二酸經Mannich反應，然后通過N甲基化、成酯、還原、成醚，得到消旋的產物，進一步拆分得到手性達泊西汀。該方法起始原料苯甲和丙二酸價廉易得，但是化合物2的產率低，在合成過程中需要用到價格較貴的LiAlH4和 1-氟萘試劑。

圖1為以苯甲為原料合成達泊西汀的路線
(2)以 1-萘酚為原料合成達泊西汀
以1-萘酚和3-苯基丙基溴反應，接著通過芐位自由基溴代、二胺取代得到消旋產物，通過拆分得到S構型達泊西汀。此路線的起始原料3-苯基丙基溴的價格較高，且溴化產率較低，存在一定的缺陷。3-苯基丙基溴也可以通過苯丙醇與二氯亞楓反應得到的3-苯基丙基氯來替代。

圖2為以1-萘酚為原料合成達泊西汀的路線
(3)以(s)-3-氯苯丙醇為原料合成達泊西汀
以(S)-3-氯苯丙醇為起始原料，與1-萘酚反應生成醚，接著與甲磺酰氯和二甲一鍋法反應，得到S構型的達泊西汀。該路線步驟比較少，不需要拆分直接得到達泊西汀，但是原料(S)-3-氯苯丙醇不宜購買，價格昂貴，反應條件比較苛刻。

圖3為以(s)-3-氯苯丙醇為原料合成達泊西汀的路線
(4)以 3-氯苯丙酮為原料合成達泊西汀
以3-氯苯丙酮為起始原料，經還原，縮合，N甲基化，即得到外消旋化合物達泊西汀，再拆分得到S構型的達泊西汀。該路線中原料3-氯苯丙酮價格較貴，生產成本高。

圖4為以 3-氯苯丙酮為原料合成達泊西汀的路線
2.不對稱合成方法
(1)以N-Boc-(R)-苯基甘氨酸為原料合成達泊西汀
從 N-Boc-(R)-苯甘氨酸13出發(fā)，通過羧基還原為羥基、羥基甲磺酰化兩步反應得到中間體14、再經氰化取代延長碳鏈、鹽酸水解氰基為羧酸、還原羧酸后得到已知化合物10，后通過兩步反應得到目標產物達泊西汀。該路線的原料 N-Boc-(R)-苯基甘氨酸不易得且價格較高，并且用到價格昂貴的硼和劇品NaCN，總的反應步驟也較長

圖5為以N-Boc-(R)-苯基甘氨酸為原料合成達泊西汀的路線
(2)以(R)-1-苯基-1,3-丙二醇為原料合成達泊西汀
從(R)-1-苯基-1,3-丙二醇15出發(fā)，用對甲苯磺酰氯選擇性保護一級羥基，再成醚、甲磺?；被〈磻?，得到目標產物達泊西汀。該路線的手性原料 15 來源困難價格高。

圖6為以(R)-1-苯基-1,3-丙二醇為原料合成達泊西汀的路線

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