img alt="PI3K-Akt信號(hào)通路的抑制位點(diǎn)" pi3k-akt信號(hào)通路的抑制位點(diǎn)"="" height="289" data-cke-saved-src="http://dbear.cn/skin/m03sblue/image/lazy.gif" class="lazy" original="http://upload1.bio1000.com/file/upload/201203/02/14-22-47-78-808.jpg" src="http://dbear.cn/skin/m03sblue/image/lazy.gif" class="lazy" original="http://upload1.bio1000.com/file/upload/201203/02/14-22-47-78-808.jpg" width="432"

PI3K和其下游分子所轉(zhuǎn)導(dǎo)的抗凋亡信號(hào)已經(jīng)成為藥物研究領(lǐng)域的焦點(diǎn), 目前用于抑制該信號(hào)通路的策略主要有以下幾個(gè)方面:

1.發(fā)展和應(yīng)用小分子抑制劑

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了該信號(hào)通路中多種激酶的小分子抑制劑(small molecule inhibitors, SMIs), Wortmannin和LY294002是兩種廣泛應(yīng)用的PI3K抑制劑, 他們特異性抑制PI3Kp110亞單位的催化活性, 但這兩種抑制劑因其對(duì)細(xì)胞的毒性作用目前還都限于體外研究, 尚未發(fā)展到臨床應(yīng)用. zui近又發(fā)現(xiàn)了Akt的抑制劑1L-6-hydroxymethyl-chiro-inositol 2-(R)-2-Omethyl-3-O-octadecylcarbonate, 其選擇性抑制Akt的IC50值大約是5 m, 明顯小于其抑制PI3K的IC50值90 酪氨酸磷酸化抑制劑AG597是Bcr-Abl染色體轉(zhuǎn)位基因產(chǎn)物的特異抑制劑, 與慢性粒細(xì)胞性白血病的發(fā)展相關(guān), 研究發(fā)現(xiàn)AG597能導(dǎo)致Akt去磷酸化而失活; zui近發(fā)現(xiàn)KP372-1能夠抑制甲狀腺癌細(xì)胞中Akt的活化以及細(xì)胞增殖誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡. p70S6K是PI3K-Akt信號(hào)通路的另一可行性靶點(diǎn), 免疫抑制劑Rapamycin(RPM)廣泛應(yīng)用于臨床器官移植中, 研究發(fā)現(xiàn), RPM能夠使p70S6K去磷酸化而抑制該激酶的活性, 從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng), 目前已經(jīng)在多種PTEN突變和/或PI3K-Akt通路活性上調(diào)的人類腫瘤細(xì)胞系中觀察到RPM的選擇性抗腫瘤活性[.

2. 反義策略

用基于質(zhì)粒的反義載體進(jìn)行轉(zhuǎn)染或用人工合成的反義寡核苷酸進(jìn)行治療, 也已經(jīng)用于干擾PI3K-Akt信號(hào)通路. 據(jù)報(bào)道, 反義cDNA的表達(dá)或用反義寡核苷酸治療能下調(diào)p85基因的表達(dá)并消除PI3K信號(hào), 反義rna使過表達(dá)Akt2的PCNC1細(xì)胞在裸鼠中形成腫瘤的能力明顯下降. Akt1的反義寡核苷酸在癌細(xì)胞中具有使細(xì)胞在軟瓊脂中的生長(zhǎng)能力下降、誘導(dǎo)凋亡以及增加細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性等多種作用,在PDK1的反義寡核苷酸研究中也得到了相似的結(jié)果.

3 顯性負(fù)效應(yīng)蛋白的表達(dá)

顯性負(fù)效應(yīng)(dominant negative, DN)蛋白結(jié)合和抑制內(nèi)源性蛋白的功能, Sonoyama et al報(bào)道, p85調(diào)節(jié)亞單位的顯性負(fù)效應(yīng)蛋白 p85的表達(dá)使Bcr-Abl轉(zhuǎn)化細(xì)胞的細(xì)胞生長(zhǎng)速度明顯下降, p110顯性負(fù)效應(yīng)蛋白的作用亦有報(bào)道. Mabuchi et al報(bào)道, 顯性負(fù)效應(yīng)Akt蛋白的表達(dá)使卵巢癌細(xì)胞對(duì)化療藥紫杉醇的敏感性增加; zui近發(fā)現(xiàn), 顯性負(fù)效應(yīng)Akt能明顯抑制腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性[49], 這表明顯性負(fù)效應(yīng)Akt的表達(dá)能在一定程度上抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移. 此外, PI3K的信號(hào)還能通過提高磷酸酶PTEN或SHIP的活性而消除.

總之, PI3K-Akt信號(hào)通路對(duì)于細(xì)胞增殖、分化和凋亡的調(diào)節(jié)是必要的. 其組成性活化與腫瘤發(fā)生及腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的相關(guān)性, 提示發(fā)展小分子藥物有效抑制該通路的高活性, 將有可能提高惡性腫瘤臨床治療的效果. 目前, 對(duì)該信號(hào)通路在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的作用機(jī)制還不清楚,相信隨著對(duì)這條通路分子機(jī)制研究的深入, 在不久的將來(lái), 以PI3K-Akt通路為靶點(diǎn)的小分子藥物將有望應(yīng)用于腫瘤的臨床治療中.

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