芯片(Chip)在電子設備中的使用由來已久。眾所周知，這類電子芯片由集成電路組成，通過連線和半導體工藝被撮合在一起，不僅形狀小巧，還能快速檢測、儲存或處理大量的數(shù)據(jù)，已成為手機、電腦、電視、車載多媒體系統(tǒng)等幾乎所有電子設備的核心元件，是人類科技史上最成功的發(fā)明之一。

“生物化”的電子芯片

近年來，在生物學及醫(yī)學領域，一種更為神奇的生物芯片應運而生(圖1)。它們的外表酷似電子芯片，卻在普通芯片觸及不到的生物學檢測及臨床治療方面大顯身手。有些種類的芯片甚至可以直接安置在人體內(nèi)部，收集并檢測人體內(nèi)產(chǎn)生的生理信號，已成為分子生物學研究、疾病預防和治療過程中常用的利器。美國前總統(tǒng)克林頓曾指出，未來，基因芯片將為我們一生中的疾病預防指點迷津。生物芯片的重要性及其在疾病診斷和治療方面的地位可見一斑。

圖1：形形色色的生物芯片。圖片來自網(wǎng)絡

那么生物芯片究竟是何方神圣?又是怎樣造福于人類的呢?從制造工藝的角度來講，生物芯片可稱為電子芯片“生物化”后的產(chǎn)物。與傳統(tǒng)芯片(圖2A)相比，生物芯片(圖2B)僅保留了與之相同的硅底或玻璃底座部分，但在底座之上卻不再是集成電路，而是固定核酸、蛋白質(zhì)(圖2C)等生物大分子，或細胞、組織等生物材料。雖然外形相似，但其功能及用途卻發(fā)生了翻天覆地的變化。

圖2：傳統(tǒng)芯片與生物芯片的比較。A、用于電子設備的芯片外形。B、生物芯片外形。C、生物芯片結構示意圖。其表面以核酸分子構成的稱為基因芯片或DNA芯片，其表面以抗體等蛋白大分子構成的稱為蛋白芯片。圖片來自網(wǎng)絡

最先研發(fā)的基因芯片

最早的生物芯片是以核酸片段為原料制作而成的“基因芯片”(Gene chip)，又叫“基因微陣列”(Gene microarray)，由美國Affymetrix公司于1996年率先研制并首先將其應用在基因測序方面。近幾年，隨著芯片技術的發(fā)展，蛋白芯片、細胞芯片、組織芯片等相繼加入了生物芯片陣營。但迄今為止，基因芯片仍是開發(fā)最為成功、應用最為廣泛的一類生物芯片。

此類芯片以雙鏈DNA的堿基互補配對屬性為工作原理，將大量(通常每平方厘米點陣密度高于400)單鏈、短片核苷酸(又名探針)固定于支持物上后與樣品DNA進行孵育，樣品中的DNA一旦與探針形成互補配對，就可以釋放出熒光信號，被熒光探測儀所捕捉并轉化成電子數(shù)據(jù)供計算機進一步進行分析。

雖然基因芯片的原理相對簡單，但其強大的檢測能力卻不容置疑。在生物學家、軟件工程師及材料學家的合力優(yōu)化下，目前單個基因芯片可以同時、快速、準確地分析數(shù)以千計基因組信息。如今市場以及臨床上應用廣泛的基因診斷、癌癥篩選均需要借助基因芯片完成。除此之外，基因芯片技術還在藥物篩選、分子育種、司法鑒定、食品微生物檢測、環(huán)境監(jiān)測、國防、航天等許多領域大顯身手，為科學家們從事生物類基礎研究、臨床上進行疾病診斷、治療和防治，以及醫(yī)學界篩選新型藥物和進行藥物基因組學等重要研究提供了核心技術平臺。

無可取代的蛋白芯片

與基因芯片相比，蛋白芯片的應用雖不如基因芯片廣泛，但在腫瘤標志物檢測方面，仍具有無可取代的重要地位。蛋白芯片是以蛋白質(zhì)(主要指抗體)代替DNA固定于芯片表面作為探針，檢測蛋白溶液中可以被抗體探針識別的相應蛋白的技術。根據(jù)遺傳學規(guī)律，基因表達的最終結果是相應蛋白表達。因此，在多數(shù)情況下，基因表達量的變化也與蛋白表達量成正相關。與基因芯片相比，這種蛋白芯片可供檢測的通量、靈敏度雖然稍遜一籌，但抗體對蛋白識別的特異性卻遠大于DNA進行互補配對的特異性。因此，在諸如一些重要疾病(包括腫瘤)的鑒定，以及蛋白類靶向藥物篩選方面，蛋白芯片由于具有基因芯片無法超越的準確性，其推廣程度遠大于基因芯片。

新奇成員植入式芯片

目前，隨著生物科技的發(fā)展，以及各式各樣的科研及診療需求，除了基因及蛋白芯片外，生物芯片家族中相繼出現(xiàn)了許多更為新奇的成員，如芯片界的新星——植入式芯片。植入式芯片開發(fā)的時期較基因及蛋白芯片稍晚，但這并不妨礙它立刻展現(xiàn)出可以進行身份識別或活體檢測的巨大優(yōu)勢，在生物類產(chǎn)品林立的今天仍具有廣闊的開發(fā)潛力。與基因和蛋白芯片相比，這種植入式芯片的原理及使用方法稍顯“驚悚”。植入式芯片，顧名思義，是一類需要通過手術、注射等外科手段將芯片植入人體或活體動物內(nèi)部工作的設備。其測定對象也不再是從組織中提取出的DNA或蛋白質(zhì)，而是芯片周圍組織的生理情況，如神經(jīng)元活動、血液指標等。除此之外，為了適應這些新的功能，植入式芯片的外形也發(fā)生了極大的改變，除了采集信息的核心部分，成品芯片內(nèi)還增加了電池、天線及信號發(fā)射裝置，體積卻壓縮得更為小巧。

最早開發(fā)的植入式芯片為一類簡單的ID芯片，其芯片僅具有向掃描儀發(fā)射預先寫入的信息、編號等單一功能，又被稱為生物芯片轉發(fā)器(biochip transponder)。這種ID芯片可以通過注射的方式被植入皮下，自1991年開始由世界各地的動物園陸續(xù)推廣，主要用于標記并區(qū)分受保護的野生動物(相當于家畜身上的耳環(huán)、烙印或刺青)。由2000年開始，ID芯片的使用變得更加普及，在歐美等地許多國家都規(guī)定在寵物許可證上登記的寵物使用該芯片。這種ID芯片的外觀是一枚膠囊狀的玻璃管，管內(nèi)分別含有一個帶有數(shù)字信息的激光身份編碼、一個天線和一個作為電容器的硅晶片。芯片可以通過配套的一次性注射器注入，并通過與之兼容的掃描儀激活并識別，通過向掃描儀發(fā)射無線電信號傳遞信息。

盡管ID芯片在動物中的應用十分普及，但關于ID芯片在人體中的應用仍存有較大爭議。事實上，ID芯片技術本身已相當成熟，但在人體植入ID芯片帶來的潛在倫理及安全問題是造成ID芯片無法普及的主要障礙。如有人提出在兒童體內(nèi)植入這種ID芯片，可以方便家人在不慎遺失兒童后快速追蹤，但如果此兒童的ID信號被犯罪分子跟蹤的話，那么后果將不堪設想。也有人擔心，這種提供他人行蹤的技術可能會為犯罪分子作案提供便利。

因此，目前在人體中得到推廣的主要是幾種與疾病探查、治療有關的植入式芯片。如對糖尿病患者而言，在餐前飯后刺穿手指采血并測量血糖指數(shù)是每個人都要忍受的痛苦(圖3A和B)。而近年來，血糖芯片的問世已陸續(xù)為這些糖尿病患者帶來福音。血糖芯片的個頭小巧，可一次性植入皮下并長期、多次檢測體液中的糖分變化(圖3C)。該芯片僅為0.5×2.0毫米大小，植入這種芯片既不會讓患者感到不舒服，也使患者免除了日日采血的痛苦，是一項造福于人類的偉大發(fā)明。

圖3：血糖芯片的工作原理。A和B、傳統(tǒng)的穿刺法取血。C、新型血糖芯片的大小。圖片來自網(wǎng)絡

除血糖芯片外，還有另一類腦機芯片得到了科研人員的格外推崇。這類芯片主要通過植入大腦皮層接受腦電波等神經(jīng)信號，并將腦電波信號上傳至電子計算機設備(即腦機接口技術)，是一項具有廣闊前景并引發(fā)人無限遐想的高科技技術。腦機接口的過程非常復雜，其全套技術至今仍處在開發(fā)階段。2016年，俄亥俄州立大學研究人員為一位24歲的全身癱瘓的男孩Ian Burkhart通過手術在大腦皮層內(nèi)植入了這種腦機芯片，它們能在大腦內(nèi)采集運動相關的神經(jīng)信號，并將數(shù)據(jù)傳輸?shù)缴窠?jīng)輔助裝置進行“解碼”。計算機會將“解碼”后的指令發(fā)送給綁在手臂上的電極，通過刺激肌肉來實現(xiàn)手臂運動。通過訓練，Ian Burkhart最終得以實現(xiàn)通過芯片傳輸控制手的抓舉和一些日常動作。

生物芯片的發(fā)展自上世紀90年代開始起步，如今仍屬于生物領域的前沿學科。可以預見，在21世紀，生物芯片的應用及新技術的開發(fā)仍然將會給整個生物領域持續(xù)帶來新的變革。可喜的是，在大多數(shù)芯片技術應用方面，我國生物芯片技術的發(fā)展都緊跟國際前沿，其產(chǎn)業(yè)化水平也有大規(guī)模提升。雖然目前我們?nèi)悦媾R眾多技術難題，但隨著我國科研力量的不斷增強，以及產(chǎn)業(yè)化的深入，生物芯片產(chǎn)業(yè)將有希望成為21世紀最大的產(chǎn)業(yè)之一。