隨著人類基因組（測(cè)序）計(jì)劃（Human genome project）的逐步實(shí)施以及分子生物學(xué)相關(guān)學(xué)科的迅猛發(fā)展，越來(lái)越多的動(dòng)植物、微生物基因組序列得以測(cè)定，基因序列數(shù)據(jù)正在以前所未有的速度迅速增長(zhǎng)。然而,怎樣去研究如此眾多基因在生命過(guò)程中所擔(dān)負(fù)的功能就成了全世界生命科學(xué)工作者共同的課題。為此，建立新型雜交和測(cè)序方法對(duì)大量遺傳信息進(jìn)行高效、快速的檢測(cè)和分析就顯得格外重要了。生物芯片技術(shù)的興起大大加速了基因序列的破譯，揭開(kāi)了生物體中巨大遺傳語(yǔ)言之謎，揭示了生命本質(zhì)，生物芯片技術(shù)是20世紀(jì)末21世紀(jì)初生物技術(shù)領(lǐng)域迅速升起的一顆的明珠，它的光芒滲透到生命科學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域。那么，該項(xiàng)技術(shù)是如何發(fā)展的，目前的狀況、發(fā)展趨勢(shì)以及與之密切相關(guān)的生命科學(xué)儀器的發(fā)展又是怎樣的狀況呢？帶著這些問(wèn)題，近日，本網(wǎng)（以下簡(jiǎn)稱：instrument）專程走訪了藥物分析學(xué)學(xué)科帶頭人，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所馬立人教授（以下簡(jiǎn)稱：馬）。
Instrument：馬教授，您好！我們知道您從事了多年的生物芯片方面的工作，編寫(xiě)了國(guó)內(nèi)第一本系統(tǒng)介紹生物芯片技術(shù)的書(shū)—《生物芯片》，那您先給生物芯片下個(gè)定義，好嗎？
馬：生物芯片的概念來(lái)自于計(jì)算機(jī)芯片，發(fā)展至今不過(guò)10年左右。最初的芯片技術(shù)主要目標(biāo)是DNA序列的測(cè)定，基因表達(dá)譜鑒定和基因突變體的檢測(cè)和分析，所以它又被稱為DNA芯片或基因芯片。但目前這一技術(shù)已經(jīng)擴(kuò)展到免疫反應(yīng)、受體結(jié)合等非核酸領(lǐng)域，以至在闡明疑難雜癥機(jī)理中都起到了重要作用，所以按現(xiàn)狀改稱為生物芯片更符合發(fā)展趨勢(shì)。
芯片分析的實(shí)質(zhì)是在面積不大的基片表面上有序地點(diǎn)陣排列了一系列固定于一定位置的可尋址的識(shí)別分子。結(jié)合或反應(yīng)在相同條件下進(jìn)行。反應(yīng)結(jié)果用同位素法、化學(xué)熒光法、化學(xué)發(fā)光法或酶標(biāo)法顯示，然后用精密的掃描儀或CCD攝像技術(shù)記錄，通過(guò)計(jì)算機(jī)軟件分析，綜合成可讀的IC總信息。芯片分析實(shí)際上也是傳感器分析的組合，芯片點(diǎn)陣中的每一個(gè)單元微點(diǎn)都是傳感器的探頭，所以傳感器技術(shù)的精髓往往都被應(yīng)用于芯片的發(fā)展。陣列檢測(cè)可以大大提高檢測(cè)效率，減少工作量，增加可比性。所以芯片技術(shù)也是傳感器技術(shù)的發(fā)展。

Instrument：生物芯片技術(shù)的發(fā)展過(guò)程是怎樣的呢？主要應(yīng)用在哪些領(lǐng)域？
馬：基因表達(dá)分析恐怕是生物芯片應(yīng)用最多的一個(gè)方面，細(xì)菌、霉菌、植物、哺乳動(dòng)物等都進(jìn)行過(guò)科學(xué)研究。我們知道原計(jì)劃于2005年才能完成的人類基因計(jì)劃，由于DNA測(cè)序技術(shù)和測(cè)序效率的迅速提高，于2001年12月就宣布完成框架圖和初步分析結(jié)果。在闡明人類基因組核酸全序列的前后幾年中，有近百種動(dòng)物、植物及微生物的基因全序列也已經(jīng)定出。但這些基因序列中，其生物學(xué)意義多數(shù)是不清楚的。不少公司根據(jù)闡明的序列制作基因芯片供應(yīng)市場(chǎng)，希望通過(guò)表達(dá)分析來(lái)了解其生物意義，但很快就認(rèn)識(shí)到基因僅僅是遺傳信息的載體，而生命活動(dòng)的執(zhí)行是基因的表達(dá)產(chǎn)物-蛋白質(zhì)，因此蛋白質(zhì)組計(jì)劃及蛋白芯片就提高到重要的位置；隨著生物芯片技術(shù)在病理組織和組織化學(xué)方面的應(yīng)用，又出現(xiàn)了組織芯片，不同的組織做成不同的芯片，比如大腦、前列腺、肝臟等，用于蛋白表達(dá)研究、抗體篩選、組織型特異研究及小鼠模式實(shí)驗(yàn)研究等；另外，還有一些新原理的生物芯片，如微流路芯片、細(xì)胞芯片、多肽芯片、質(zhì)譜芯片、電芯片等隨著生物芯片技術(shù)的發(fā)展也快速發(fā)展起來(lái)。
雜交測(cè)序是發(fā)展DNA芯片技術(shù)的初衷，但由于眾多的核苷酸的組成各不相同，各有自己的最佳雜交條件，這就使得每一對(duì)雙鏈雜合子都是最佳，這樣一種條件很難找到，其結(jié)果是出現(xiàn)一定數(shù)目的假陰性和假陽(yáng)性雜交結(jié)果，引起誤導(dǎo)，加之芯片技術(shù)自動(dòng)化程度和成熟程度等方面還有不足，因而生物芯片技術(shù)在核酸測(cè)序技術(shù)中，未能被選為法定方法，真正建功立業(yè)的主要技術(shù)卻是多通道毛細(xì)管電泳。但生物芯片技術(shù)也有自己的優(yōu)點(diǎn)，高通量、平行對(duì)比分析，可以獲取其他方法無(wú)法取得的資料，因此它仍是一項(xiàng)先進(jìn)的高通量分析手段。
近年來(lái)，已經(jīng)證明基因芯片的最佳應(yīng)用領(lǐng)域是單核苷酸變異多態(tài)性的研究、差異表達(dá)分析的研究及改變模式，盡量向臨床診斷和臨床研究靠攏及開(kāi)拓其他領(lǐng)域的應(yīng)用。從經(jīng)濟(jì)效益來(lái)講，最大的應(yīng)用領(lǐng)域是制藥廠用來(lái)開(kāi)發(fā)新藥，目的是在基因水平上尋找藥物靶標(biāo)以及查找藥物的毒性和副作用，進(jìn)行獨(dú)立學(xué)研究；在農(nóng)業(yè)和林業(yè)上，生物芯片技術(shù)也有廣闊的應(yīng)用天地，應(yīng)用芯片于基因測(cè)序?qū)⒋蟠蠹涌霥NA多肽性的鑒定，從而促進(jìn)動(dòng)植物育種和植物新品種的產(chǎn)生；在醫(yī)學(xué)上，芯片研究也廣泛被應(yīng)用于遺傳病、腫瘤、炎癥等方面的研究?？梢哉f(shuō)生物芯片的應(yīng)用目前已經(jīng)遍及生物、醫(yī)學(xué)研究的各個(gè)領(lǐng)域。

Instrument：那您所從事的生物芯片技術(shù)和您前面講的一樣嗎？
馬：我選擇的方向和前面說(shuō)的這些不太一樣。前面講的這些基因芯片是用在基因序列測(cè)定，基因組的研究，用的是高密度芯片，要幾千個(gè)點(diǎn)，幾萬(wàn)個(gè)點(diǎn)，價(jià)格都很昂貴，目前國(guó)外已經(jīng)有很多基因芯片廠商，做的都是高密度芯片，我們不想往這個(gè)方向努力，想做一些實(shí)際有用的東西應(yīng)用在臨床診斷上。比如引起腹瀉、呼吸道傳染病的細(xì)菌或病毒，用高密度芯片來(lái)檢測(cè)，成本非常昂貴，不是普通人可以接受的，而且也是一種浪費(fèi)。因此我們想是否可以做一種低密度芯片（100個(gè)點(diǎn)以下），既能很好地檢測(cè)細(xì)菌或病毒，指導(dǎo)診斷和治療又經(jīng)濟(jì)實(shí)惠呢？實(shí)驗(yàn)表明：是完全可以的，而且這種低密度芯片我們已經(jīng)做好了，并申請(qǐng)了國(guó)家專利。

Instrument：請(qǐng)您詳細(xì)介紹一下低密度生物芯片？都可以用于哪些病的診斷呢？
馬：我們做的這個(gè)低密度生物芯片分兩部分：一是儀器部分，由幾個(gè)部分組成，首先是手工點(diǎn)樣器，點(diǎn)起樣來(lái)很方便；還有就是雜交儀，雜交儀是為樣品里的病菌通過(guò)PCR擴(kuò)增以后與芯片雜交用的；再有一個(gè)就是芯片的道，再加上儀器設(shè)備工作軟件，就組成了工作平臺(tái)。這個(gè)平臺(tái)是個(gè)通用的，在各種疾病的診斷過(guò)程中不需要更換。第二部分就是芯片，也是這個(gè)整臺(tái)儀器設(shè)備的核心設(shè)施。不同的細(xì)菌或病毒用不同的芯片，比如：鑒別SARS病毒的芯片和其他呼吸道傳染病的芯片不一樣，鑒別禽流感的芯片和SARS的又不一樣。在實(shí)際應(yīng)用中，通過(guò)檢測(cè)知道病癥是哪一種細(xì)菌或病毒引起感染，用藥就很有針對(duì)性了，青酶素敏感的細(xì)菌，就用青霉素，時(shí)間長(zhǎng)了，有抗藥性了，再換一種藥，這樣治療容易成功，抗生素就會(huì)有目的的使用。
低密度芯片主要是想應(yīng)用在臨床診斷上，如消化道、呼吸道、燒傷、血液、肝炎等方面；也可以用在動(dòng)物上面，來(lái)預(yù)防動(dòng)物之間的傳染病，比如雞、豬和寵物等，效果也是非常好的。

Instrument：用于臨床診斷的生物芯片技術(shù)和傳統(tǒng)的診斷相比有什么優(yōu)勢(shì)和特色呢？目前的推廣程度及國(guó)內(nèi)外的狀況是怎樣的呢？
馬：總體來(lái)說(shuō)，我們做的這個(gè)產(chǎn)品有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：
1、 用起來(lái)比較方便，不同的傳染病病毒或細(xì)菌用不同的芯片，沒(méi)有交叉。
2、 靈敏度高。樣品經(jīng)過(guò)PCR擴(kuò)增，再雜交，大大減少了干擾，這個(gè)儀器可以做到50
個(gè)細(xì)菌或病毒的檢測(cè)?，F(xiàn)在通過(guò)輸血傳染的病很多，比如肝炎，丙肝就很不好查，有一個(gè)潛伏期，剛得了肝炎，沒(méi)有發(fā)病，處于窗口期，還沒(méi)有產(chǎn)生抗體，按照衛(wèi)生部的標(biāo)準(zhǔn)，就符合采血標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)際上有病毒存在，用常規(guī)的方法查不出來(lái)，但用我們這個(gè)芯片辦法，就可以查出來(lái)。
3、 檢測(cè)的速度快，整個(gè)這個(gè)過(guò)程從取樣到檢測(cè)完畢只需要半天的時(shí)間。擴(kuò)增需要1個(gè)
多小時(shí)，雜交也要1個(gè)多小時(shí)，早晨采樣中午就可以出結(jié)果。而通常的病理檢測(cè)要培養(yǎng)細(xì)菌或病毒這個(gè)過(guò)程，時(shí)間就長(zhǎng)了，起碼要3-4天才能出結(jié)果。芯片技術(shù)完全可以代替?zhèn)鹘y(tǒng)的檢測(cè)。有的病發(fā)病很快，最好當(dāng)天檢查中午出結(jié)果，這樣就可以及時(shí)采取治療措施。
4、 價(jià)格便宜。以前都是在玻璃上做芯片，玻璃的缺陷是目前國(guó)產(chǎn)的玻璃片不過(guò)關(guān)，進(jìn)口的一張玻璃片很貴，加上做成芯片，成本很高，且靈敏度低。我們做了一個(gè)小發(fā)明，在膜上做芯片，靈敏度好且價(jià)格便宜。
5、 提取任何組織核苷酸的試劑是個(gè)通用試劑，這是通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)找到的，這個(gè)試劑既可以溶解組織又可以裂解細(xì)菌或病毒，算是我們這項(xiàng)技術(shù)的一個(gè)特色吧，樣品處理和檢測(cè)的試劑我們都有自己的一套成型的東西。
目前這個(gè)產(chǎn)品還沒(méi)有大范圍地推廣，主要是因?yàn)樾酒夹g(shù)還沒(méi)有大規(guī)模推廣。在臨床診斷方面，基本處于規(guī)劃和起步階段。有的血庫(kù)希望建立一個(gè)能快速檢測(cè)愛(ài)滋病、丙肝、乙肝、梅毒4種病毒的芯片，有些醫(yī)院也想和我們一起做消化道、呼吸道等方面的芯片。我們做的比較好的是在動(dòng)物傳染病的防治上，主要用在養(yǎng)雞、養(yǎng)豬廠。因?yàn)檫@種地方一旦有傳染病，傳播速度非常快，損失很大，所以養(yǎng)殖廠希望每天監(jiān)控，一旦發(fā)現(xiàn)，趕快打疫苗，以便最大限度的減少損失。這個(gè)現(xiàn)在我們已經(jīng)通過(guò)了成果鑒定，也在小范圍內(nèi)進(jìn)行了應(yīng)用，但要真正大規(guī)模還需要農(nóng)業(yè)部的批文。還有一塊就是用在寵物身上，也是計(jì)劃要做?，F(xiàn)在養(yǎng)寵物的很多，狗的病有十幾種，很難治好，要是能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并趕快打疫苗就可以治好，打疫苗家要查清楚應(yīng)該打什么疫苗，這就要用到生物芯片技術(shù)了。
低密度芯片技術(shù)的推廣還有很多工作要做，還有很長(zhǎng)一段路要走，我們的技術(shù)并不比國(guó)外的差，我查過(guò)國(guó)內(nèi)外相關(guān)資料，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)國(guó)外有做這一塊的，我們是最先做低密度芯片的，要真正推廣還需要用戶、儀器廠商、科研人員大家一起努力。

Instrument：馬教授，都說(shuō)21世紀(jì)是生命科學(xué)世紀(jì)，國(guó)內(nèi)外各大儀器公司分分成立生命科學(xué)儀器部，生物芯片技術(shù)是生命科學(xué)的重要分支，您又是行業(yè)內(nèi)公認(rèn)的從事生命科學(xué)分析的專家，那您那對(duì)于生命科學(xué)儀器您是如何理解的？如果讓您給生命科學(xué)儀器做一個(gè)分類，您覺(jué)得應(yīng)該怎么分呢？
馬：這個(gè)問(wèn)題就比較大了，我只談一下我自己的看法。生命科學(xué)儀器有意義能出結(jié)果的有幾個(gè)方面，一是用于生物工程產(chǎn)品，包括發(fā)酵-純化-測(cè)定整個(gè)過(guò)程中所需要的分析儀器產(chǎn)品；二是用于蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)，主要是用在基因測(cè)序上，但這些只是學(xué)術(shù)上的儲(chǔ)備，并不是一個(gè)創(chuàng)造財(cái)富的工具。還有就是用在臨床診斷上的。要是對(duì)生命科學(xué)儀器分類，我覺(jué)得可以從用途上對(duì)其分類，可以分為如下三類：
1、臨床生化類：主要用于醫(yī)院，包括洗板機(jī)/酶標(biāo)儀、血?dú)夥治鰞x、微生物自動(dòng)分析儀、生化分析儀、病毒免疫熒光分析儀、尿液分析儀、電解質(zhì)分析儀、血球計(jì)數(shù)器、生理/藥理/神經(jīng)儀器、高壓滅菌鍋、均質(zhì)器等；
2、生物工程用設(shè)備：主要用于生物制品的研制和生產(chǎn)，包括搖床/振蕩器、發(fā)酵罐、冷凍干燥機(jī)、冰箱、PCR、凝膠電泳儀、生化培養(yǎng)箱、超濾/過(guò)濾統(tǒng)、反應(yīng)器、收集器、低溫恒溫循環(huán)泵等；
3、分子生物學(xué)和生物化學(xué)類：主要用于科研、教學(xué)單位，包括蛋白/肽測(cè)序儀、多肽合成儀、DNA測(cè)序儀、細(xì)胞分析、凝膠成像系統(tǒng)、生物芯片分析系統(tǒng)、基因?qū)雰x、DNA合成儀、紫外觀察燈、分子雜交儀、光標(biāo)記裝置、化學(xué)發(fā)光分析儀、紫外檢測(cè)儀、菌落計(jì)數(shù)器等。

Instrument：馬教授，請(qǐng)您總體評(píng)價(jià)一下我國(guó)目前生命科學(xué)儀器及通用分析儀器行業(yè)的現(xiàn)狀？
馬：生命科學(xué)儀器和通用儀器是不能完全分開(kāi)的，生命儀器的發(fā)展在一定程度上也帶動(dòng)了通用分析儀器的發(fā)展。總體來(lái)講，我國(guó)的分析儀器行業(yè)還比較落后。通用儀器，我就簡(jiǎn)單說(shuō)一下色譜和光譜。色譜做的多一些，氣相色譜相比較而言好一些，北分、上分等分析儀器公司都在做，液相色譜國(guó)內(nèi)也在做，大連依利特、東西電子、上海伍豐等，可以這樣說(shuō)中檔的色譜產(chǎn)品目前國(guó)內(nèi)基本都可以做，但高檔的還有一些差距；光譜的話，紫外、拉曼還可以，傅立葉變換紅外光譜做的還不是太好，做光譜的廠家有北京瑞利、普析通用等，但和軟件結(jié)合這塊還需要進(jìn)一步做工作。生命科學(xué)儀器我們國(guó)家做的很少，有一些做發(fā)酵罐的，但沒(méi)有什么品牌，大型儀器我們目前基本做不了，國(guó)外在這些方面比我們做的要好的多，投入也大。

在整個(gè)采訪過(guò)程中，馬立人教授一直強(qiáng)調(diào)“要做實(shí)際有用的東西，不做華而不實(shí)的，不想當(dāng)然，做科學(xué)研究也要根據(jù)中國(guó)國(guó)情、根據(jù)具體情況來(lái)做”，筆者被馬教授這種做學(xué)問(wèn)的精神深深打動(dòng)。試問(wèn)，在這個(gè)浮躁的社會(huì)里，有多少人做科學(xué)研究不過(guò)是為了發(fā)表論文而做科學(xué)研究，筆者雖然只是個(gè)小人物，但也和馬立人教授一樣，希望分析行業(yè)內(nèi)所有從事科研的人員能真正做一些對(duì)社會(huì)有意義的東西！

馬立人教授簡(jiǎn)介：
軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所研究員，博士生導(dǎo)師，國(guó)內(nèi)外知名的藥物分析學(xué)家和生物化學(xué)家。
編寫(xiě)的《生物芯片》一書(shū)，2000年獲國(guó)家石油和化學(xué)工業(yè)局（化工部）第六屆優(yōu)秀圖書(shū)一等獎(jiǎng)。
研制出我國(guó)獨(dú)有的抗輻射藥物；從事血制品及血液代用品研究；在基因診斷方面取得突破性進(jìn)展，并迅速向國(guó)內(nèi)外推廣；擔(dān)任過(guò)第三屆分析儀器學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)，指導(dǎo)過(guò)上海、南京、北京分析儀器廠、江蘇電分析儀器廠、北京市新技術(shù)應(yīng)用研究所等國(guó)內(nèi)分析儀器廠研究設(shè)計(jì)出實(shí)用性強(qiáng)的分析儀器及配套試劑，其中自動(dòng)基因擴(kuò)增儀、固液相分子雜交儀獲國(guó)家實(shí)用型專利，抗體導(dǎo)向蛇毒溶纖劑及纖維素微孔親和濾膜獲國(guó)家專利；先后培養(yǎng)研究生12名，博士研究生11名及博士后7名，多次承擔(dān)國(guó)家重大課題，獲包括國(guó)家科技進(jìn)步特等獎(jiǎng)在內(nèi)的國(guó)家與軍隊(duì)獎(jiǎng)勵(lì)20項(xiàng)。
擔(dān)任過(guò)國(guó)家生物醫(yī)學(xué)分析中心副主任、學(xué)委會(huì)主任、《分析儀器》雜志副主編，《現(xiàn)代科學(xué)儀器》、《色譜》、美國(guó)《Drug Development and Industrial Pharmacy》雜志、《國(guó)際醫(yī)療器械》雜志編委。


馬教授聯(lián)系地址： 北京太平路27號(hào)6-甲-201（100850）

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