Annaliese Beery和Irving Zucker曾發(fā)表文獻(xiàn)，通過對(duì)2000多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)分析，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)研究者更傾向于選擇雄性動(dòng)物開展實(shí)驗(yàn)，其雌：雄數(shù)量比例高達(dá)1: 5.5。而正如文獻(xiàn)所說，除研究某些的性別相關(guān)的疾病時(shí)如乳腺癌選擇雌性（♀），前列腺癌選擇雄性（♂）外，我們確實(shí)常常由于某種不知名的情愫而偏愛于雄性動(dòng)物。然而，近年來，NIH卻提出了質(zhì)疑和批判的聲音，說到：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的性別也需要平等對(duì)待[1]！也就是說這種偏愛是不科學(xué)的！本期就一起來看看，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，究竟怎樣選擇動(dòng)物性別才合理？

研究中更傾向于雄性動(dòng)物[1]

問題1：為什么更傾向選擇雄性動(dòng)物？

幾乎在10個(gè)學(xué)科中就有8個(gè)更偏向于使用雄性動(dòng)物開展實(shí)驗(yàn)，在神經(jīng)學(xué)科尤為明顯[1]，那么究竟為什么大家有這種傾向呢？難道是因?yàn)樾坌詣?dòng)物更好飼養(yǎng)？原來答案是這樣！

大多數(shù)人認(rèn)為雄性動(dòng)物的結(jié)果更穩(wěn)定！

一般來說，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中采用雄性動(dòng)物的原因是為了避免雌性發(fā)情周期的干擾，與男性相比，女性擁有完全不同的荷爾蒙圖譜。這使得女性的雌激素和孕激素月變化非常明顯，而男性的睪丸素則長(zhǎng)期穩(wěn)定地保持在高位上，因此認(rèn)為可以雄性動(dòng)物可獲得更加穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。

但是最近的研究顯示雌性小鼠在整個(gè)激素周期內(nèi)的各項(xiàng)生理指標(biāo)變動(dòng)并不比雄性小鼠大[2]，甚至雄性動(dòng)物的有些性別差異表型的個(gè)體變異比雌性個(gè)體更為明顯[3]，如雄激素水平個(gè)體差異會(huì)對(duì)腫瘤治療有影響。并且，一些使用大量雄性動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)中，雄鼠在一起飼養(yǎng)時(shí)相互撕咬、打架很兇，不易管理，也會(huì)造成額外死傷；尤其是在做一些創(chuàng)面模型的時(shí)候，血腥物質(zhì)可能更易誘導(dǎo)雄性動(dòng)物的相互撕咬傷害；這樣的現(xiàn)象也會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果因?yàn)楹雎孕詣e差異而出現(xiàn)偏差。

結(jié)論：雄性動(dòng)物和雌性動(dòng)物在對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的個(gè)體差異影響方面并無(wú)太大差別，所以不能認(rèn)為雄性動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果更穩(wěn)定，應(yīng)平等對(duì)待！

問題2：若選擇雄性，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以代表雌性群體嗎？

對(duì)于大部分實(shí)驗(yàn)，按上述所說應(yīng)該是可以代表的，因?yàn)樾坌詣?dòng)物和雌性動(dòng)物對(duì)于實(shí)驗(yàn)結(jié)果并無(wú)太大差異。不過，在研究中發(fā)現(xiàn)，不同性別的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)某些藥物的感受性有明顯差異，對(duì)各種刺激的反應(yīng)也不盡一致。一般說來，雌性動(dòng)物對(duì)藥物的敏感性高于雄性，當(dāng)然也有另外?？山Y(jié)合表１（來源于中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物信息網(wǎng)）和如下幾個(gè)經(jīng)典案例[4] ：

表1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物藥物敏感性的性別差異

動(dòng)物對(duì)激素的依存性也會(huì)導(dǎo)致藥物毒性反應(yīng)的性別差異；例如，雄性激素能促進(jìn)細(xì)胞色素P450的活力，藥物在雄性實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)易于代謝，雄性大鼠對(duì)環(huán)己巴比妥的代謝比雌性大鼠要快，因而雌性大鼠的睡眠時(shí)間比雄鼠長(zhǎng)；

臨床上也發(fā)現(xiàn)，安眠類藥物對(duì)于女性的副作用更強(qiáng)，因此2014年初，美國(guó)FDA下調(diào)了該類藥物對(duì)于女性的建議用量；

由此，Janine Clayton等人撰寫的《自然》評(píng)論文章，也表示 如果不提前就予以重視，早晚要付出代價(jià) 。其中的一個(gè) 代價(jià) 可能就是女性服用藥物產(chǎn)生副作用高于男性。

總方針：考慮到偏差存在的可能性，NIH的建議是目前用于雄性動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)都可以用于雌性，也就是說動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中應(yīng)忽略性別對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成的影響（尤其是雌性），選取動(dòng)物時(shí)應(yīng)包含有雄性和雌性，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也要 性別平等 。如考慮到藥物毒性反應(yīng)在不同性別的差異，應(yīng)該選擇雌雄各半實(shí)驗(yàn)，如有明顯差別是，應(yīng)該分開測(cè)定LD50值。

考慮到前期的實(shí)驗(yàn)成本或某些特殊實(shí)驗(yàn)，我們可以優(yōu)先選擇某種性別來試驗(yàn)，下面是結(jié)合文獻(xiàn)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，分享幾個(gè)例子：

性別相關(guān)疾病主要根據(jù)性別來確定，如女性患的疾病如子宮癌，卵巢癌等應(yīng)選擇雌性動(dòng)物，男性患的疾病如前列腺癌應(yīng)選擇雄性動(dòng)物；

若性激素對(duì)于實(shí)驗(yàn)過程中的檢測(cè)指標(biāo)等存在明顯的影響，應(yīng)特殊對(duì)待！如：免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)，一般多選雌鼠，因?yàn)樾奂に厮絺€(gè)體差異太大會(huì)對(duì)影響某些檢測(cè)指標(biāo)；如利用NOD-SCID小鼠構(gòu)建人源化白血病小鼠模型，一般多用雌鼠；

考慮實(shí)驗(yàn)的研究目：如熱板法做小鼠鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)用雌性，因雄鼠睪丸貼于熱板影響實(shí)驗(yàn)。     

對(duì)大多數(shù)已發(fā)表臨床前研究來說，我們看到基于性別的考量和分析常被忽略，如對(duì)于藥效評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)，往往有可能雄雌動(dòng)物的敏感性存在很大差異，而審稿者對(duì)此也經(jīng)常視而不見，這可能也是臨床前研究可重復(fù)性低的原因。希望大家在閱讀這篇文章之后，能夠?qū)π詣e考量有一個(gè)新的認(rèn)識(shí)，有任何問題歡迎大家在公眾號(hào)留言！

參考文獻(xiàn)

AlexDayton,et al. Breaking the Cycle Estrous Variation Does Not Require IncreasedSample Size in the Study of Female Rats. Hypertension.2016.Nov;68(5):1139-1144.