抗腫瘤藥物是當(dāng)前創(chuàng)新藥物研發(fā)最活躍的領(lǐng)域之一，也是生物標(biāo)志物能夠 大展拳腳 的領(lǐng)域。不同腫瘤患者的個體異質(zhì)性和同一患者的組織異質(zhì)性是有效治療腫瘤的巨大障礙，依靠生物標(biāo)記物區(qū)分癌種和確定藥物響應(yīng)是精準(zhǔn)醫(yī)療、抗腫瘤藥物開發(fā)的試金石。

圖1. 腫瘤細(xì)胞生物標(biāo)記物的應(yīng)用1

生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)發(fā)展在早期是具有挑戰(zhàn)性的，確定一個生物標(biāo)記物需要大量的分析和驗證，包括研究方案設(shè)計、種群分析，應(yīng)用關(guān)聯(lián)等，尤其近些年高速發(fā)展的高通量組學(xué)技術(shù)，方法學(xué)技術(shù)開發(fā)等使得生物標(biāo)記物的基礎(chǔ)研究進(jìn)入了高速發(fā)展階段。

那么問題來了，確定了這些（腫瘤組織的）生物標(biāo)記物到底是為了什么呢？

首先，生物標(biāo)記物可以用于臨床檢測，讓這些標(biāo)記marker成為臨床檢測和分析的重要指標(biāo)。

但是，也不是所有的生物標(biāo)記物都可以成為臨床預(yù)測和診斷的指征：候選生物標(biāo)記臨床前階段需要接受分析驗證，即測試患者樣本中感興趣的分析物和臨床驗證的準(zhǔn)確性和可靠性。也就是說，測試結(jié)果與臨床表型或感興趣的結(jié)果的相關(guān)性和可靠性。在確認(rèn)分析有效性后，進(jìn)行臨床階段的生物標(biāo)記物分析，以確認(rèn)其在預(yù)測或診斷臨床表型或感興趣結(jié)果方面的性能，與發(fā)現(xiàn)和驗證階段結(jié)果一致。經(jīng)過分析和臨床驗證的生物標(biāo)志物，在臨床應(yīng)用中一般包括監(jiān)管批準(zhǔn)、商業(yè)化、醫(yī)療保險公司的承保范圍以及納入臨床實踐指南。

圖2. 生物標(biāo)記物的發(fā)展史2

用于診斷腫瘤發(fā)生發(fā)展的生物標(biāo)記物需要高于檢出限，根據(jù)用途將其劃分為預(yù)測性生物標(biāo)記物、預(yù)后性生物標(biāo)記物和診斷性生物標(biāo)記物。

預(yù)測性生物標(biāo)志物預(yù)測對特定治療干預(yù)措施的反應(yīng)，如HER2的陽性/激活，預(yù)測乳腺癌對曲妥珠單抗的反應(yīng)。預(yù)后生物標(biāo)志物可能與特定的治療決定沒有直接聯(lián)系或觸發(fā)，但其目的是告知未來癌癥復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展等臨床結(jié)果的風(fēng)險，例如利用21個基因復(fù)發(fā)評分，預(yù)測評估乳腺癌的總生存率。診斷性生物標(biāo)志物用于確定患者是否有特定的疾病狀況，例如通過檢測糞便癌DNA，診斷性生物標(biāo)志物最近被用于結(jié)直腸癌的監(jiān)測3。

表1. 判斷性生物標(biāo)記物定的應(yīng)用

高表達(dá)且 人無我有 的生物標(biāo)記物是生物藥研發(fā)的靶點，精準(zhǔn)治療的前提，特異性越強， 身份證 指向到特定腫瘤的精確性就自然越好。例如高表達(dá)HER2基因的乳腺癌患者，曲妥珠單抗治療會在一定程度上控制腫瘤的發(fā)展，延長患者的無進(jìn)展生存期。明星靶點有EGFR、BRAF、HER2、VEGFR等，臨床應(yīng)用廣泛的藥物有Erlotinib、Gefitinib、Bevacizumab、Cetuximab等。

圖4. 曲妥珠單抗抗腫瘤機(jī)制4

單克隆抗體的臨床應(yīng)用已日漸成熟，通過靶向具有生物標(biāo)記物的腫瘤細(xì)胞，通過調(diào)動免疫系統(tǒng)的ADCC,ADCP等等殺傷腫瘤的機(jī)制，可以實現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞殺傷的精確指導(dǎo)，這就是我們說的 特異性 殺傷腫瘤細(xì)胞的全新模式啦！

但是，近些年來，耐藥性的隱患日益突出，兩個/多個單克隆抗體的聯(lián)用或者雙特異性抗體的研究如火如荼，目前已經(jīng)上市的雙特異性抗體中，接近1/3的靶點集中在腫瘤細(xì)胞的生物標(biāo)記物上， 尤其是基于T細(xì)胞上CD3的雙特異性抗體，近年來得到了越來越多的關(guān)注。

表2. 雙特異性抗體研發(fā)進(jìn)展5

百奧賽圖擁有多種單/雙/三免疫檢查點小鼠，同時具有豐富數(shù)據(jù)的CD3E人源化小鼠模型（以及腫瘤標(biāo)記蛋白人源化的MC38細(xì)胞系）和B-NDG人免疫系統(tǒng)重建小鼠模型，可以為基于T細(xì)胞上CD3的雙特異性抗體體內(nèi)藥效驗證提供有力支撐，想要更多了解我們的小鼠模型信息，歡迎與我們聯(lián)系！

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