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　　近日，中國科學院昆明動物研究所鄭萍課題組在多能干細胞遺傳物質(zhì)穩(wěn)定性調(diào)控研究中取得進展，相關(guān)研究成果以Mouse embryonic stem cells have increased capacity for replication fork restart driven by the specific Filia-Floped protein complex為題，在線發(fā)表在Cell Research上。該工作首次揭示了多能干細胞以獨特的機制高效處理DNA復制壓力，從而在快速分裂中有效維持遺傳物質(zhì)穩(wěn)定性。

　　干細胞在再生醫(yī)學中的應用前景巨大，遺傳物質(zhì)穩(wěn)定是其安全應用的前提。和分化細胞相比，干細胞的細胞周期短，DNA復制頻繁，且細胞周期中G1期十分短暫，并缺乏G1細胞周期檢查點，這些特征使干細胞在DNA復制中面臨巨大的復制壓力。復制壓力是內(nèi)源性DNA損傷和基因組不穩(wěn)定的主要來源，有效處理復制壓力是細胞維持遺傳物質(zhì)穩(wěn)定性的重要途徑。目前，干細胞如何有效處理復制壓力尚不清楚。

　　鄭萍課題組研究了多能干細胞對DNA復制壓力的處理能力及分子機制。通過系統(tǒng)比較小鼠胚胎干細胞和不同類型的快速分裂的分化細胞，發(fā)現(xiàn)多能干細胞具有高效的復制壓力處理能力，能有效重啟受阻復制叉，并找到了調(diào)控復制叉高效重啟的干細胞特有的蛋白復合體Filia-Floped，闡述了其作用機制。具體講，F(xiàn)ilia和Floped形成蛋白復合體，常態(tài)性結(jié)合在復制叉上。當復制叉受阻時，F(xiàn)ilia-Floped蛋白復合物大量聚集到受阻復制叉上，并在蛋白激酶ATR（調(diào)控復制壓力反應的核心激酶）的調(diào)控下，F(xiàn)ilia的第151位絲氨酸發(fā)生磷酸化，使Filia-Floped復合體形成有功能的腳手架。該腳手架進而通過兩條獨立的途徑高效調(diào)控復制叉重啟。一方面，腳手架蛋白招募E3泛素化酶Trim25到受阻復制叉上，Trim25通過催化其底物Blm（促進復制叉重啟的關(guān)鍵解旋酶）發(fā)生泛素化修飾，從而招募大量的Blm到受阻復制叉上調(diào)控復制叉重啟；另一方面，腳手架蛋白能通過未知機制高效激活ATR激酶活性調(diào)控復制叉重啟（如圖）。因此，多能干細胞通過在復制叉上增添Filia-Floped腳手架，它以類似海綿的作用，迅速富集大量的復制叉維護和修復因子到受阻復制叉上，從而高效維持復制叉穩(wěn)定和重啟。

　　研究工作得到了國家重點研發(fā)計劃干細胞及轉(zhuǎn)化研究專項等的資助。

復制叉上Filia-Floped蛋白復合體的作用模式圖