往復(fù)筒法(Reciprocating Cylinder)是美國(guó)藥典和歐洲藥典收載的一種溶出方法，對(duì)應(yīng)藥典章節(jié)分別為：

美國(guó)藥典： 711 DISSOLUTION 

歐洲藥典：2.9.3 DISSOLUTION TEST FOR SOLID DOSAGE FORMS

美國(guó)藥典和歐洲藥典均有提供往復(fù)筒及其對(duì)應(yīng)溶出杯的設(shè)計(jì)和尺寸規(guī)格（見(jiàn)圖1）

圖1 往復(fù)筒法（裝置3）

往復(fù)筒法溶出儀一般配備有7個(gè)相同往復(fù)筒部件，并列成一排。同時(shí)配備約7排溶出杯，每排溶出杯的數(shù)量跟儀器配備的往復(fù)筒部件數(shù)量一致。一般的實(shí)驗(yàn)程序如下：

1. 往溶出杯中加入規(guī)定體積的溶出介質(zhì)，并利用儀器的加熱功能（如水浴加熱），將

溶出介質(zhì)加熱并穩(wěn)定在37 0.5℃的范圍內(nèi)。

2. 將樣品放入往復(fù)筒中。

3. 儀器將往復(fù)筒下降到溶出介質(zhì)中，溶媒完全充滿(mǎn)往復(fù)筒，樣品表面沒(méi)有氣泡。

4. 儀器按照所設(shè)定的方法，控制往復(fù)筒在溶出杯的溶出介質(zhì)中做往復(fù)運(yùn)動(dòng)。

5. 在的時(shí)間點(diǎn)，將往復(fù)筒升起，進(jìn)行取樣。

6. 若有需要，將往復(fù)筒進(jìn)行適當(dāng)時(shí)間的瀝干后，轉(zhuǎn)移到下一排溶出杯中繼續(xù)進(jìn)行往復(fù)溶出測(cè)試。

往復(fù)筒法的設(shè)計(jì)起源

往復(fù)筒法的起源需要追朔至1980年國(guó)際藥學(xué)聯(lián)合會(huì)（FIP）會(huì)議的一場(chǎng)演講報(bào)告。在這場(chǎng)演講報(bào)告中，列舉了槳法和籃法在執(zhí)行溶出測(cè)試時(shí)的問(wèn)題，例如軸擺動(dòng)、樣品在溶出杯內(nèi)的位置、中心度、籃和槳的變形、溶解介質(zhì)中存在氣泡等因素，都會(huì)影響到樣品的溶出率。

這場(chǎng)演講報(bào)告讓英國(guó)科學(xué)家Beckett產(chǎn)生了一種新溶出測(cè)試方法的想法，并領(lǐng)導(dǎo)他的同事開(kāi)發(fā)出了往復(fù)筒法溶出儀。往復(fù)筒法溶出儀的設(shè)計(jì)基于崩解儀，同時(shí)結(jié)合了旋轉(zhuǎn)瓶法的流體力學(xué)特性。另外，儀器在運(yùn)行期間可以實(shí)現(xiàn)自動(dòng)往復(fù)運(yùn)動(dòng)，自動(dòng)更換溶出杯的功能。

往復(fù)筒法隨后被正式收載進(jìn)入美國(guó)藥典、歐洲藥典和英國(guó)藥典等國(guó)際重要藥典。中國(guó)藥典委員會(huì)也正在進(jìn)行往復(fù)筒法相關(guān)的調(diào)研和準(zhǔn)備工作，往復(fù)筒法有望在不久的將來(lái)被收載進(jìn)入中國(guó)藥典。

往復(fù)筒法的應(yīng)用案例

1. 緩釋/控釋制劑和腸溶制劑

由于往復(fù)筒法溶出儀配置有多排溶出杯，每排溶出杯可以注加不同種類(lèi)和pH值的溶出介質(zhì)，用于模擬體內(nèi)不同消化部位的藥物溶出釋放環(huán)境。通過(guò)往復(fù)筒在不同溶出杯中進(jìn)行特定時(shí)長(zhǎng)的往復(fù)溶出測(cè)試，從而模擬緩釋/控釋制劑或腸溶制劑在人體內(nèi)的釋放過(guò)程。

例如研究文獻(xiàn)《Development of a Dissolution Method for Gliclazide Modified-Release Tablets Using USP Apparatus 3 with in Vitro in Vivo Correlation》中，Kerolayne等人使用往復(fù)筒法（USP Apparatus 3）對(duì)格列齊特（Gliclazide）緩釋片的體外釋放行為進(jìn)行了考察。此研究通過(guò)在溶出過(guò)程中依次轉(zhuǎn)換不同溶出介質(zhì)，很好地模擬了藥物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)移和釋放的過(guò)程。最后的測(cè)試結(jié)果顯示，此方法的體外外相關(guān)性良好，點(diǎn)對(duì)點(diǎn)的體內(nèi)外相關(guān)性（point-to-point IVIVC）結(jié)果明顯高于傳統(tǒng)的溶出方法（槳法和籃法），IVIVC結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2

此研究選擇上表中相關(guān)度最好（R2 =0.9970）的往復(fù)筒測(cè)試方法及其對(duì)應(yīng)的溶出介質(zhì)組合（M3），最終確定的溶出測(cè)試參數(shù)如下：

篩網(wǎng)孔徑：400 m；

往復(fù)頻率：每分鐘30次浸泡（30dpm）；

溫度：37 0.5 C

溶出介質(zhì)體積：250mL

不同溶出階段的溶出介質(zhì)及對(duì)應(yīng)時(shí)長(zhǎng)：

1小時(shí)在pH 1.2 鹽酸介質(zhì)中 2小時(shí)在pH 4.5醋酸鹽緩沖溶液中 1小時(shí)在pH 5.8磷酸鹽緩沖溶液中  5小時(shí)在pH 6.8磷酸鹽緩沖溶液中 最后1小時(shí)在pH 7.2磷酸鹽緩沖溶液中

2. 咀嚼片

咀嚼片的吸收取決于整片或咀嚼后的藥物釋放。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2016年發(fā)布了一份咀嚼片關(guān)鍵質(zhì)量屬性指導(dǎo)原則。原則中指出，應(yīng)當(dāng)遵循一般速釋片的溶出試驗(yàn)原則對(duì)咀嚼片進(jìn)行體外溶出測(cè)試，以確定咀嚼片在咀嚼或未咀嚼的情況下均能充分釋放。

此指導(dǎo)原則中同時(shí)也指出咀嚼片體外溶出測(cè)試應(yīng)采樣USP公認(rèn)的溶出試驗(yàn)方法，如槳法、籃法和往復(fù)筒法。

根據(jù)相關(guān)研究結(jié)果，相比于槳法和籃法，往復(fù)筒法能夠提供更加強(qiáng)的流體動(dòng)力，更好地模擬藥物在口腔咀嚼或體內(nèi)的機(jī)械應(yīng)力。例如在往復(fù)頻率為每分鐘5次浸泡（5dpm）的情況下，往復(fù)筒所產(chǎn)生的流體動(dòng)力相當(dāng)于槳法的50轉(zhuǎn)/分鐘。

通過(guò)進(jìn)一步評(píng)價(jià)往復(fù)筒法區(qū)分不同藥物（包括含碳酸鈣的咀嚼片）的溶出特性的適用性，研究發(fā)現(xiàn)往復(fù)筒法在20dpm下的往復(fù)運(yùn)動(dòng)對(duì)樣品表現(xiàn)出較高的機(jī)械應(yīng)力，以及產(chǎn)生較好的區(qū)分度。此研究結(jié)果于1999年9月在英國(guó)皇家制藥學(xué)會(huì)（RBPS）/FIP大會(huì)上進(jìn)行了討論，隨后作為建議納入FIP/AAPS指南。

3. 其他制劑

往復(fù)筒法也適用于其他不同種類(lèi)的制劑的溶出釋放測(cè)試，例如速釋片、結(jié)腸定位給藥制劑、緩釋微丸、軟膠囊等，國(guó)內(nèi)外均有相關(guān)研究文獻(xiàn)，但由于篇幅所限，更多的內(nèi)容我們將留在以后的文章中繼續(xù)一起探討。