藥品成分以及生產(chǎn)過程比較復雜，各個環(huán)節(jié)均有可能引入重金屬。而重金屬等雜質(zhì)不僅會影響藥物的穩(wěn)定性，更會對藥品服用者的健康造成威脅，所以藥物重金屬檢測至關(guān)重要。我國對藥物生產(chǎn)具有明確規(guī)定，對藥物重金屬的檢測同樣制定了嚴格的工作制度和規(guī)定。而采用更為高效的技術(shù)與方法檢驗樣品中的重金屬成為備受關(guān)注的熱點。

為幫助制藥行業(yè)用戶梳理藥物重金屬及元素雜質(zhì)的檢測及分析方法，91儀器信息網(wǎng)特別策劃了“藥物重金屬檢測技術(shù)最新進展”專題，并邀請到安捷倫資深原子光譜應用專家趙志飛就藥物重金屬檢測相關(guān)問題發(fā)表看法。 

趙志飛 安捷倫資深原子光譜應用專家

趙志飛，安捷倫資深原子光譜應用專家。常年專注于制藥重金屬檢測等領(lǐng)域應用技術(shù)工作。擁有超過10年原子光譜應用方法開發(fā)經(jīng)驗，擅長ICP-MS, ICP-OES等元素分析儀器技術(shù)支持工作。

91儀器信息網(wǎng)：請您談一下藥物重金屬檢測分析的目的和意義？

趙志飛：純粹從元素分類意義上講，重金屬是指密度大于4.5g/cm3以上的金屬元素，如銅、鉛、鋅、鎳、鈷、銻、汞、鎘等；其中部分重金屬元素進入人體后，干擾人體正常的生理功能，甚至危害人體健康，所以多數(shù)國家的藥典中嚴格控制重金屬元素的含量。

從分析方法上講，重金屬檢測指在實驗條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉試液作用而顯色的金屬雜質(zhì)，如銀、鉛、汞、銅、鎘、鉍、銻、錫、鎳、鋅等。

部分重金屬可以影響藥物的安全性，特殊藥物中重金屬會影響藥物的穩(wěn)定性，所以須嚴格控制重金屬在藥物中的含量。例如，藥品在生產(chǎn)過程中引入鉛的機會較多，并且鉛易在機體內(nèi)蓄積而引起中毒，所以藥典檢測重金屬多以標準鉛溶液和硫代試劑作為對照液測定重金屬。

91儀器信息網(wǎng)：藥物重金屬檢測技術(shù)手段有哪些？

趙志飛：藥物重金屬檢測從大類上可以分為：比色法，光譜法和電感耦合等離子體質(zhì)譜法三種。

比色法以硫代乙酰胺或硫化鈉為顯色劑，不同濃度的重金屬和顯色劑生成黃色到棕黑色的硫化物混懸液，與一定量的標準鉛溶液在相同條件下反應生成的有色混懸液比色，兩者對比可確定濃度范圍。嚴格意義上講，比色法為半定量分析方法，且顏色的比較存在主觀人為偏差。 

光譜法又可分為原子吸收光譜法和電感耦合等離子體發(fā)射光譜法，各金屬元素因原子結(jié)構(gòu)的不同都有特征的原子譜線；特定分析條件下溶液中金屬元素濃度和發(fā)射出的特征譜線強度正相關(guān)，以此原理檢測的手段稱為電感耦合等離子體發(fā)射光譜法（ICP-OES）。

Agilent 5800 ICP-OES

溶液中金屬元素的基態(tài)原子對其特征譜線具有吸收，特征譜線的吸光度的變化和元素含量正相關(guān)，以此為原理的檢測手段稱為原子吸收光譜法（AAS）。

原子吸收光譜儀系列：Agilent AA Duo

電感耦合等離子體質(zhì)譜法簡稱ICP-MS，以電感耦合等離子體為離子源，質(zhì)譜為檢測系統(tǒng)。各元素因原子組成不同，每個元素都有特征的質(zhì)荷比（m/z），是為ICP-MS定性分析的基礎(chǔ)；待測元素含量在溶液中的濃度和ICP-MS中檢測出的元素信號強度正相關(guān)，是為ICP-MS定量分析的依據(jù)。 

三重四極桿ICPMS: Agilent 8900 ICP-MS/MS

《中國藥典》對上述三種方法都有收錄。從上述介紹中可以看出比色法是不同重金屬總量的檢測手段，不能給出各個重金屬元素的詳細信息，光譜法和質(zhì)譜法可以對不同金屬元素進行特異性分析，結(jié)果以單個元素的濃度表示。隨著人們對不同重金屬毒性的認識深入，更多的數(shù)據(jù)表明不同的金屬元素毒性差別很大，藥物分析更需要了解各個金屬元素的含量，而不是重金屬總量的單一信息，從而對每個元素的安全性分別進行評估。因此，傳統(tǒng)意義上的“重金屬分析”開始轉(zhuǎn)變名稱為“元素雜質(zhì)分析”，檢測手段上，傳統(tǒng)的比色法正逐漸向定性和定量能力更強的ICP-OES和ICP-MS技術(shù)轉(zhuǎn)變。

Agilent 7900 ICP-MS 

91儀器信息網(wǎng)：當下，藥物元素雜質(zhì)檢測的要點和難點有哪些？

趙志飛：藥物元素雜質(zhì)檢測可以歸為限量檢測，藥品中元素雜質(zhì)只要低于限量規(guī)定即為合格，采用特異性較強的分析手段，具備安全且、效率高的消除干擾技術(shù)，杜絕假陽性結(jié)果的出現(xiàn)是藥物元素雜質(zhì)檢測的要點；個別類型藥物中元素雜質(zhì)限量較低，比如注射劑中Al元素要求小于25ppb，檢測儀器的靈敏度和檢出限同樣非常重要。

按照元素性質(zhì)來講，藥物中元素雜質(zhì)的檢測難點在于汞（Hg）元素的分析，汞元素樣品前處理時易揮發(fā)，樣品處理后容易吸附，檢測時記憶效應嚴重，每一個步驟都會對汞元素的準確測定產(chǎn)生比較大的影響，因此，汞元素是所有元素雜質(zhì)中較難準確檢測的一個元素。按照分析方法的不同分類，原子吸收分析效率較低，藥典標準更新后分析的元素雜質(zhì)數(shù)量變多，提高分析方法效率是原子吸收分析方法的難點；電感耦合等離子體發(fā)射光譜法元素譜線較多，去除樣品基體譜線背景、其它元素譜線干擾是ICP-OES的難點；電感耦合等離子體質(zhì)譜法靈敏度高但是基體耐受性不如前兩個方法，保證靈敏度的同時提高基體耐受性，改善不同基體下儀器信號穩(wěn)定性是ICP-MS分析的難點。

91儀器信息網(wǎng)：針對不同類型藥物（按原料類型或者劑型分類）的元素雜質(zhì)檢測有哪些異同？

趙志飛：除了上述藥物元素雜質(zhì)檢測的共性難點外，不同劑型的藥物因其主要成分的差異以及外在形態(tài)的不同元素雜質(zhì)分析時也存在一些差異；比如固態(tài)的口服制劑和溶液態(tài)的注射劑樣品前處理可以完全不同，固態(tài)的口服制劑需要使用強無機酸消解（一般推薦密閉微波消解）成為澄清透明的溶液態(tài)才能上儀器進行分析，注射劑則可以選擇直接進樣檢測；同樣是注射劑型如果溶劑為生理鹽水對儀器耐鹽性要求較高，如果是葡萄糖注射劑對儀器耐有機性能要求較高，如果是脂肪乳類有機成分直接分析，儀器根據(jù)情況還需要配置有機進樣系統(tǒng)。

91儀器信息網(wǎng)：哪些類別的重金屬是藥物檢測分析的重點？

趙志飛：根據(jù)ICH Q3D對元素雜質(zhì)的分類，元素因其毒性以及在藥品中出現(xiàn)的可能性將常見檢測元素分為4大類34個元素： 4個1類元素，3 個2A類元素，10個2B類元素，7個3類元素，10個其它元素。其中1類元素砷（As）、鎘（Cd）、汞（Hg）和鉛（Pb）是人體毒素且相比其它元素具有更強的毒性（PDE值更?。?，在藥品生產(chǎn)中禁用或限制使用，是藥品元素雜質(zhì)檢測的重點。

91儀器信息網(wǎng)：安捷倫在藥物元素雜質(zhì)檢測方面有哪些儀器或者產(chǎn)品組合？相比市場上同類產(chǎn)品，這些儀器或者產(chǎn)品組合有何亮點或者優(yōu)勢？

趙志飛：安捷倫作為領(lǐng)先的實驗室解決方案供應商，在元素分析領(lǐng)域擁有從原子吸收（AAS）、電感耦合等離子體發(fā)射光譜儀（ICP-OES）、電感耦合等離子體質(zhì)譜儀（ICP-MS）、電感耦合等離子體串接質(zhì)譜（ICP-MS/MS）全線無機產(chǎn)品。

對于藥物元素雜質(zhì)分析用戶，安捷倫可以為中藥用戶提供藥典推薦的AAS和ICP-MS的產(chǎn)品組合，為化藥用戶推薦ICP-OES和ICP-MS，藥檢院等制藥法規(guī)制定和監(jiān)管單位可以選擇ICP-MS/MS保證分析數(shù)據(jù)的權(quán)威性；除了上述先進的儀器供應，安捷倫針對制藥用戶以及“ICH Q3D元素雜質(zhì)分析法規(guī)”開發(fā)了方法建立和驗證的現(xiàn)場支持服務(wù)，為制藥用戶在元素雜質(zhì)分析檢測能力上提供從無到有，從陌生到熟悉的完整解決方案。

安捷倫通過持續(xù)不斷的研發(fā)投入，深入了解客戶的需求以及對行業(yè)的洞察，可以為用戶提供更具競爭力的技術(shù)產(chǎn)品。安捷倫針對原子吸收一次只能分析一種元素的限制開發(fā)了火焰快速序列技術(shù)，最快可以在2min內(nèi)完成單個樣品中10個元素的分析，大大提高了樣品檢測的效率。

安捷倫在市場上引領(lǐng)的“垂直炬管雙向觀測”技術(shù)的ICP-OES，在不降低靈敏度的基礎(chǔ)上提高了ICP-OES的耐鹽性，2019年精益求精在此基礎(chǔ)上推出了具有智能化的新一代5800ICP-OES，具有自動光譜干擾鑒別、樣品元素組分餅圖、元素熱圖等智能工具，對于藥品元素分析沒有太多經(jīng)驗的分析人員，5800 ICP-OES的智能化可以為分析人員在方法開發(fā)的譜線選擇，以及數(shù)據(jù)解讀等方面提供全流程的協(xié)助。同時也提高樣品分析的準確度，針對每一個樣品提供更有效的質(zhì)控數(shù)據(jù)。

安捷倫在ICP-MS市場一直引領(lǐng)著行業(yè)的技術(shù)革新，先后推出了對整個行業(yè)具有深刻影響的冷焰技術(shù)、碰撞反應池技術(shù)、耐高鹽技術(shù)、串接質(zhì)譜技術(shù)，具體到制藥用戶元素分析，安捷倫的He氣碰撞技術(shù)已成為解決藥品中As、Cr等具有質(zhì)譜干擾元素的“金標準”；安捷倫耐高鹽技術(shù)（HMI）將常規(guī)ICP-MS的耐鹽性提高了10倍，輕松分析總鹽分在3%以內(nèi)的樣品，現(xiàn)已成為大部分制藥注射劑分析用戶不可或缺的技術(shù)手段。

安捷倫優(yōu)異的耐有機性能同樣可以幫助到需要有機溶劑直接分析的用戶；安捷倫串接ICPMS技術(shù)一經(jīng)推出就成為復雜基體中消除元素干擾的首選利器，完全可以幫助各個行業(yè)用戶在元素分析領(lǐng)域“掃清一切檢測干擾”實現(xiàn)分析結(jié)果的“精準無憂”。