小型制造設備和實驗室設備確認
范例分析 GAMP 5
制造設備和實驗室設備天平：軟件類別

概要：
從業(yè)人員通過 GAMP 5 模板將操作手冊掌握在手中，該手冊出于風險考慮將在 GMP 環(huán)境下使用計算機支持的系統(tǒng)。取決于由此歸類的軟件，執(zhí)行計算機系統(tǒng)確認或多或少會成本過高。今天幾乎不存在不以數(shù)字、軟件支持技術見長的制造設備和實驗室設備。因此，此篇短文將關注小型設備中所使用的軟件。該軟件的名稱為所謂的 嵌入式軟件 。概要：GAMP 5 是一種實際操作指南，它可以支持工程師和質量管理人員提供基于風險、用于 GMP 生產(chǎn)領域的計算機系統(tǒng)確認的策略。由于基于風險確認軟件，會花費更多的時間和更高的成本。今天，大多數(shù)制造設備和實驗室設備都基于用于計算機操作的系統(tǒng)。此篇短文將關注小型設備中的部分軟件；常稱為 嵌入式軟件 。關鍵詞：GAMP 5，小型制造設備，小型實驗室設備，風險、軟件類別，模板，天平
1. 引言在制藥產(chǎn)業(yè)的生產(chǎn)和質量控制的許多工藝步驟中發(fā)現(xiàn)了稱重位置（分析和實驗室天平、容器天平、稱重天平、篩選控制天平）。因為它們幾乎存在于每個生產(chǎn)和質量控制中，所以非常適合用于考慮 GAMP 5 的實用性。 一般而言將它們歸入到小型制造設備和實驗室設備中，雖然在工藝鏈中完全扮演著生產(chǎn)和質量相關的角色。提示：出于對以下 GAMP 5 的考慮，我們將 100% 在內存可編程的控制系統(tǒng)或在個人電腦解決方案中作為軟件實現(xiàn)的稱重技術解決方案排除在外，也不能作為小型設備進行歸類。 單獨的、數(shù)據(jù)側未連接的天平進一步喪失其重要性，今天通過（雙向）數(shù)據(jù)傳輸連接到系統(tǒng)已經(jīng)成為標準配置。此時可能涉及到簡單的數(shù)據(jù)備份，但是也包括復雜控制過程中的雙向數(shù)據(jù)融合。關于過程數(shù)據(jù)可追蹤性的默認值將導致數(shù)據(jù)聯(lián)結和自動的數(shù)據(jù)備份（脫離紙張）。當然要考慮到操作（操作階段）以及設置/校準（安裝和校準階段）的訪問權限。但是今天涉及到劃分等級的訪問權限，即使在天平中也得到了圓滿解決。取決于天平的使用和裝配（軟件）將發(fā)現(xiàn)從屬的 GAMP 5 類別。出于上述天平實例中的原因應執(zhí)行類別分類?；诂F(xiàn)有的 GAMP 5 指導方針將贊同適當?shù)挠嬎銠C系統(tǒng)確認（GMP 操作手冊的附錄 11）。2. 處于進程中的天平以下將描述天平的兩個十分典型的適用于制藥生產(chǎn)和質量控制的使用情形。 2.1 范例分析 1：插圖 1：天平作為獨立設備，軟件類別 3（Sartorius 可視化） - 天平將視為 獨立 設備。這意味著該設備不與任何傳輸數(shù)據(jù)用于再處理的系統(tǒng)相連接。- 實例是：質量控制中的天平。- 天平配備有可在標準硬件元件上運行的商務軟件。根據(jù) GAMP5，這些天平將顯示 未配置的產(chǎn)品 具有 GAMP 軟件類別 3，硬件類別 1 。- 這些天平可以在研究和開發(fā)、生產(chǎn)或分析/質量控制中使用。  天平將視為 成品設備 （OTS） 。無需任何計算機確認。不能進行數(shù)據(jù)遷移。存在設計說明書 （URS） 和需求規(guī)格說明。充分貫徹 IQ/OQ，通過風險分析加以支持。 2.2 范例分析 2：插圖 2：天平，連接到系統(tǒng)，軟件類別 3（Sartorius 可視化） - 此處將天平與系統(tǒng)中的臨時數(shù)據(jù)存儲和傳輸一起考慮。- 它們已與系統(tǒng)相連接。前提條件是，上級系統(tǒng)將經(jīng)受計算機確認。- 在天平中不會發(fā)生特有的數(shù)據(jù)處理和長時間數(shù)據(jù)存儲。- 將可在標準硬件元件上運行的商務軟件集成到天平中。這意味著，這些天平將根據(jù) GAMP5 顯示 未配置的產(chǎn)品 具有 GAMP 軟件類別 3，硬件類別 1 。- 這些天平可以典型的在研究和開發(fā)、生產(chǎn)或分析/質量控制中使用。示例：凈化室中的化學藥品添加劑天平；具有條形碼讀取連接的天平  這些天平可視為黑匣子系統(tǒng)。無需任何計算機確認。存在設計說明書 （URS） 和需求規(guī)格說明。充分貫徹 IQ/OQ，通過風險分析加以支持。額外的數(shù)據(jù)接口檢測（確保過程數(shù)據(jù)遷移，可以通過抽樣調查實現(xiàn)zui佳的、有案可循的確保）。 3. 一般操作方法在選擇設備后，出于確認考慮要滿足過程連接的屬性（這不是主題，例如根據(jù) URS 默認值選擇一個天平，按照所需的zui低凈重）：1. 檢查供貨商的 QM 系統(tǒng)2. 風險分析3. 創(chuàng)建用戶技術文檔 3.1 檢查供貨商的 QM 系統(tǒng)GAMP 5 類別 3 強調 '產(chǎn)品'（參見 GAMP 5，章節(jié) 7.1.1）。在概要中特別代表強調 '用戶化的應用程序' 的類別 5。在所有情況下將建議使用安裝的制造商 QM 系統(tǒng)去檢測工藝流程的透明度（參見 GAMP 5，章節(jié) 7.3）。該 '產(chǎn)品' 必須安裝到供貨商（制造商）的 QM 進程中（在各種情況下皆是如此）。開發(fā)軟件的一個特點是，軟件開發(fā)時的技巧和方法的供貨商證明是以合適的實踐方式為基礎的（參見 GAMP 5，表 7.1）。軟件必須根據(jù)質量安全系統(tǒng)進行控制并有組織的生成，因為不可能對軟件進行質量 進入測試 。 對于在 GMP 相關環(huán)境中所使用的天平（'產(chǎn)品'）的供應商，以下風險考慮范圍不久前同樣適用：

 
插圖3：基于風險使用適合的 GMP 計算機支持的系統(tǒng)（源自 GAMP 5 操作手冊 （ISPE））

 此外還需注意：只有當產(chǎn)品明顯符合目標組需求并可論證適合時，才能投入到市場中（此處：在制藥工業(yè)中使用）。 3.2 質量風險管理出于供貨商角度將顯示由 GAMP 5 中列出的分析類型構成的通用實踐經(jīng)驗：- 以可用信息為基礎的基本分析（也包括參考材料）- 采用調查表的郵政審計- 現(xiàn)場審計郵政審計與現(xiàn)場審計的比例大約為 10：1。原因在于，用戶的風險考慮適用于小型制造設備和實驗室設備，而此處是適用于天平，這將導致風險較小。供應商方面將通過zui佳的模塊軟件使用得到支持。必須提交證明。為了避免產(chǎn)生影響，處于進程中的天平不扮演 GMP 相關角色：它所扮演的角色為，在凈重中（作為平臺天平或容器天平），在質量控制中（作為分析天平或實驗室天平），作為計量天平（加滿，劑量），在藥片生產(chǎn)中（藥片重量）或作為帶控制功能的篩選天平（包裝領域）。不久前用戶將其作為 GMP 相關的進行分配。 3.3 質量源于設計一般而言，歐洲立法著眼于，在設計設備時特別強調質量標準并使之成為一體（Lit. ICH Q 10，EU GMP 操作手冊附錄 20）。如同在插圖 1 中所提及的那樣，開發(fā)軟件的一個特點是，所使用的技巧和方法供貨商證明是以合適的實踐方式為基礎的（參見 GAMP 5，表 7.1）。

GMP 風險分析   技術文檔信息：   公司 Sartorlus AG 機器型號： 精密天平MSA2203S-000-DE 機器編號：        

插圖 4：天平風險分析技術文檔 （Sartorius AG） 作為支持，合適的供貨商將為用戶提供產(chǎn)品相關的風險分析或模板（例如風險分析凈化、風險分析軟件）。它們zui低程度可用于減少項目組的暫時花費，如果合適，可 100% 應用到用戶的技術文檔中。順利執(zhí)行的風險分析應該作為以下花費的合適預過濾器。通過可追蹤性矩陣確保關于風險分析的鑒定測試的可追蹤性。此處，用戶的個別情況考慮以及文件政策的結果起著決定性作用。
 3.4用戶 文件一般而言，在 GAMP 5 中將建議使用基于風險、相關的鑒定材料的內容和范圍（Lit. EU-GMP-操作手冊 15、20；ICH Q 8、9、10；GAMP 5）。

 

 插圖 5：基于風險使用適合的 GMP 計算機支持的系統(tǒng)（源自 GAMP 5 操作手冊 （ISPE）） 對于軟件類別 3 的小型制造設備來說，總結步驟 1 至 3 是有意義的（插圖 5）。在 GAMP 5 操作手冊的第 7 章節(jié)中將展示基于風險、適用于不同系統(tǒng)類別的行動可能性：關于類別 3（未配置的產(chǎn)品）：  對于類別 3 的傳統(tǒng)產(chǎn)品可以在單次分析中掩蓋所有相關的風險，如同插圖 M3.6 中所顯示的那樣。對于特殊的系統(tǒng)可以確定，需要進行其他分析并作相應的計劃。 （源自：GAMP 5）

 

插圖 6：基于風險使用適合的 GMP 計算機支持的系統(tǒng)（源自 GAMP 5 操作手冊 （ISPE）） 適用于軟件類別 3 的天平的基礎風險模板所選的分析矩陣：W = 出現(xiàn)故障的概率：頻率，可能出現(xiàn)多少次故障，相對于總量。

W 百分比估計 點 不可能 低于 1 % 1 中等 至 50 % 2 高 高于 50 % 3

A = 對產(chǎn)品質量或病人/運輸者的影響

A 點 幾乎沒有影響 1 中等嚴重故障 2 極其嚴重故障 3

E = 發(fā)現(xiàn)概率，受影響： 控制的數(shù)量（在生產(chǎn)期間，交付時，檢查,...） 控制的花費

E 百分比估計 點 高 高于 50 % 1 中等 至 50 % 2 不可能 低于 1 % 3

RPZ = 風險優(yōu)先數(shù)（分析）根據(jù)公式計算風險優(yōu)先數(shù) （RPZ）：

風險優(yōu)先數(shù) （RPZ） = （W） x （A） x （E）

計算后，各個風險優(yōu)先數(shù)的范圍是：1    RPZ    27。 風險優(yōu)先數(shù)可以作為結果輸入到 GMP 臨界欄中。無論如何應該作記號，是否涉及到 GMP 臨界風險（自 RPZ 3 起有效）。哪些風險優(yōu)先數(shù)作為 臨界 、 可接受 或 非臨界 歸類將取決于風險優(yōu)先數(shù)值范圍的所選等級。因此，用戶必須在了解對病人安全的影響后，才能定義作為 臨界 、 可接受 或 非臨界 歸類的風險優(yōu)先數(shù)范圍。歸類為臨界的風險優(yōu)先數(shù)，必須定義并轉化補救措施。 這些措施可能是被占用的、能控制風險的測試和流程。也包括組織措施，如規(guī)定、培訓等或系統(tǒng)更改。目標一直在于控制風險。在通過措施后將再次分析風險，以便顯示現(xiàn)在可控制的風險。摘錄源自一個天平的風險分析模板：

編號 功能/對象 潛在故障 分析 GMP 臨界 措施/注解 分析 GMP 臨界 W A E W A E 15 計算機確認 沒有或錯誤確定，是否需要計算機確認         H         L 確定是否需要計算機確認         故障查詢       H 雖然需要，但未執(zhí)行計算機確認         故障結果       L 不符合 GMP 的作業(yè)         編號 功能/對象 潛在故障 分析 GMP 臨界 措施/注解 分析 GMP 臨界 W A E W A E 16 訪問權限 未授權的用戶不能使用分配的功能         H     L   確定標準軟件的訪問權限，可能使用這些功能         故障查詢       H 不能確定訪問權限         故障結果       L 不合理的數(shù)據(jù)交流        

 插圖 7：摘錄源自天平風險分析技術文檔（Sartorius AG 創(chuàng)建人：Steinbeis Transferzentrum 藥品 醫(yī)療衛(wèi)生器材 - 化妝品）
在這篇文章中將詳細涉及到風險技術文檔。這與 GAMP 5 中所強調的基于風險的使用相吻合。當然，制造商將提供所有必需的標準技術文檔（制造商證書和產(chǎn)品證書、技術規(guī)格/數(shù)據(jù)頁、運輸者手冊 （SOP） 和 DKD/USP 測量日志）。每位有資格的制造商都能提供該服務，并附加提供使用壽命相關服務（校準、保養(yǎng)）。

在范例分析 1 中：

插圖 8：基于風險使用適合的 GMP 計算機支持的系統(tǒng)（源自 GAMP 5 操作手冊 （ISPE））

此處無需任何計算機確認，因為涉及到 獨立 設備。不能進行數(shù)據(jù)遷移。充分貫徹 IQ 和 OQ，通過風險分析加以支持。應該存在設計說明書，隨后將創(chuàng)建需求規(guī)格說明。顯示如何轉化來自設計說明書的要求。 在范例分析 2 中：參見插圖 8。作為范例分析 1 的擴展將檢查數(shù)據(jù)接口，以確保數(shù)據(jù)遷移。這可以通過抽樣調查實現(xiàn)zui佳的、有案可循的確保。未進行源代碼檢測。如在范例分析 1 中充分貫徹 IQ 和 OQ，通過風險分析加以支持，同樣在范例分析 1 中應該存在設計說明書和需求規(guī)格說明。 
4. zui后的備注：供貨商的 QM 系統(tǒng)在小型設備中同樣十分重要，例如天平。通過準備好的供貨商審計和供貨商技術文檔應用可以在前期階段就明顯減少花費。此外，制造商必須注意并占用 質量源于設計 附加物，因為一般而言，質量的 進入測試 要承擔風險。作為小型制造設備和實驗室設備的天平，與其他系統(tǒng)和設備相比較，歸類并不復雜。 可以根據(jù) GAMP 5 的建議（基于各自的風險考慮?。⒁恢币?GAMP 5 所允許的 ' 花費少' 模式進行花費確認。此外支持由制造商（作為專家）提供的風險模板和技術文檔，時間和花費減少。 技術文件：良好的自動生產(chǎn)實踐經(jīng)驗，版本 5 （GAMP5），ISPE 2008。歐洲聯(lián)盟委員會，企業(yè)和工業(yè)：關于生產(chǎn)人類和獸醫(yī)藥品的良好實踐經(jīng)驗的歐盟指引，部分 1 對醫(yī)藥產(chǎn)品的基本要求，附錄 15 資格和確認 ，2001 年 7 月。歐洲聯(lián)盟委員會，企業(yè)和工業(yè)：關于生產(chǎn)人類和獸醫(yī)藥品的良好實踐經(jīng)驗的歐盟指引，部分 1 對醫(yī)藥產(chǎn)品的基本要求，附錄 20 質量風險管理 ，2008 年 3 月。ICH Q 8，藥物開發(fā)：2008 年 11 月。ICH Q 9，質量風險管理：2005 年 11 月。ICH Q 10，藥品質量體系：2008 年 6 月。 撰稿人：Ingrid M ller 博士教授   （HS Albstadt-Sigmaringen，制藥工業(yè)技術大學課程）Elke Weber 工學碩士    （HS Albstadt-Sigmaringen，制藥工業(yè)技術大學課程）Hartmut Meier 工學碩士  （IHM Hartmut Meier 工程局，Engen）Klaus Thornagel 工學碩士  （Director ISPE D.A.CH）Ingolf Popel 市場/銷售/服務副總裁（賽多利斯科學儀器（北京）有限公司） 如果需要更多關于在GAMP5環(huán)境下的小型實驗室設備風險分析的信息和內部培訓，盡請 （：ssil.gamp5@sartorius.com）

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