逆合成即逆向合成法、逆合成分析,是一種科學(xué)的逆向思維方法,是指在設(shè)計(jì)合成路線時, 反其道而行之 ,即由產(chǎn)物逐步逆推到原料。在有機(jī)合成方面,逆合成是解決有機(jī)合成路線的重要方法,也是有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的最簡單、最基本的方法。
逆合成的出現(xiàn),有效促進(jìn)了計(jì)算機(jī)輔助有機(jī)合成的發(fā)展。計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)合成路線與實(shí)驗(yàn)室的實(shí)驗(yàn)過程正好相反,實(shí)驗(yàn)室合成是從原料到產(chǎn)品,而計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)的則是從產(chǎn)品目標(biāo)分子尋找原料合成子稱反向?qū)げ榉?,通過多次的反向?qū)げ檎页鰳?gòu)成的合成子。
逆向合成法在倒推過程中,通過對目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)分析,將其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)逐漸簡單化,只要每步逆推合理,就可以得到一條合適的合成路線。這種思維過程可表示為:目標(biāo)分子前體═〉前體═〉……═〉前體═〉起始原料。“═〉”表示前者源于后者。
前體又稱中間體,它是從起始原料到目標(biāo)分子所經(jīng)歷的所有中間化合物。前體與起始原料在商業(yè)上的區(qū)別在于前者買不到或價(jià)格過高,而后者往往是價(jià)廉易得的化合物。一般來講,五個碳以下的單官能團(tuán)化合物及單取代的芳烴,以及通過石油及天然氣制得的化工原料(如乙烯、丙烯、甲苯、丁烯、二甲苯、苯及甲烷等)都是可以買到的。
從目標(biāo)分子到起始原料,經(jīng)過的途徑主要有兩條:一條涉及碳胳的變化(碳數(shù)增加、減少或改變碳胳),即碳碳鍵的切斷或形成;二是官能團(tuán)的轉(zhuǎn)換。顯然,從目標(biāo)分子出發(fā),運(yùn)用倒推法通常可以得到數(shù)條合理的合成路線,其最佳路線的確定需設(shè)計(jì)者依據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)和實(shí)踐。這就需要設(shè)計(jì)者具有較強(qiáng)的綜合能力,其中包括熟練掌握有機(jī)化學(xué)的基本反應(yīng),對反應(yīng)的運(yùn)用及組合能力強(qiáng)。以及對化學(xué)品市場有充分的了解等。
1、優(yōu)先思考骨架的形成
一般情況下,在設(shè)計(jì)合成路線時,目標(biāo)分子通常是結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜的分子,合成的任務(wù)往往包含骨架和官能團(tuán)兩方面的變化。在解決問題時,應(yīng)該優(yōu)先思考骨架的形成,因?yàn)楣倌軋F(tuán)也是連接在骨架上的。
2、進(jìn)而聯(lián)想官能團(tuán)的形成
由于新骨架的反應(yīng)總是發(fā)生在官能團(tuán)上,或是受官能團(tuán)的影響而產(chǎn)生的活潑部位上,所以在優(yōu)先思考骨架的形成同時,進(jìn)而要聯(lián)想官能團(tuán)的存在和變化。
3、頭腦清醒,把握重點(diǎn)
無論采取何種方法設(shè)計(jì)合成路線,每前進(jìn)一步,都要清楚地把握重點(diǎn)-反應(yīng)前后結(jié)構(gòu)的變化,較長的路線才不至于混亂。切不可在合成中亂添或亂去碳骨架中的原子。
在進(jìn)行逆合成分析時,常常采用四種切斷技巧
1.要在回推的適當(dāng)階段才將分子切斷
首先目標(biāo)分子是由碎片制成了它的“前身”(precursor),并不是直接由碎片制成。其前身又經(jīng)歷了官能團(tuán)的變化,才成為目標(biāo)分子。所以,在回推時應(yīng)先將目標(biāo)分子變回那個前身,然后再進(jìn)行分子的切斷。這個“前身”就是要推導(dǎo)的那個“適當(dāng)階段。
2.嘗試在不同部位拆開
對目標(biāo)分子進(jìn)行逆合成分析時,有時看出在分子的多個部位都可以拆開,經(jīng)過認(rèn)真分析、比較,就會發(fā)現(xiàn)從分子的某一部位拆開要比其它部位拆開更加優(yōu)越。甚至?xí)龅竭@種情況:合適的拆開部位只有一個,看似可以在其它部位拆開,但會導(dǎo)致合成的失敗。
3. 分析問題看整體,處理前步想后步
在判斷分子的拆開部位時,無論是目標(biāo)分子或中間體,都要從整體和全局來看,每拆開一步,就包括一步反應(yīng),這步反應(yīng)是否會引起其它部位的副反應(yīng)?甚至其它部位是否會遭到破壞?如果發(fā)生,應(yīng)當(dāng)采取什么措施,應(yīng)該如何避免?同時,拆開前步就應(yīng)想著為下一步奠定拆開的基礎(chǔ)。
4.加入官能團(tuán)幫助拆開
對于比較復(fù)雜的大分子,應(yīng)當(dāng)廣開思路,探求多種拆開法,以便擇優(yōu)選用。有時即使是不太復(fù)雜的分子,直接拆開很困難;或者是復(fù)雜分子拆開了幾步后再往下拆開很困難,但是如果在某部位添加一個適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán),就會有助于順利地往下拆開。