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II型糖尿病研究需要使用的動物模型介紹——中國生物器材網(wǎng)

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放大字體  縮小字體    發(fā)布日期:2019-08-15  來源:儀器信息網(wǎng)  作者:Mr liao  瀏覽次數(shù):859

今天師兄告訴我,如果我們實(shí)驗(yàn)室要研究糖尿病,應(yīng)該主要研究2型糖尿病,這讓我聽到之后愣在了那里,原來在研究糖尿病上面我還年輕著呢(暗自說道)。

那,2型糖尿病是不是也需要相對應(yīng)的動物模型來支持研究呢?師兄能幫忙講講嘛?(我厚著臉皮問道)。

當(dāng)然了,研究2型糖尿病怎么能少得了其相關(guān)的動物模型呢?你上周已經(jīng)掌握了1型糖尿病模型的相關(guān)知識,下面就來和你說說一些常見的2型糖尿病模型吧。

糖尿病主要分為1型和2型糖尿病,其中2型糖尿病約占90%,已經(jīng)成為繼癌癥、心血管疾病之后的第三大嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病,因此對其研究也越發(fā)重要,理想的動物模型是研究疾病病理和治療疾病的關(guān)鍵。

2型糖尿病簡介

2型糖尿?。═ype 2 diabetes, T2D)主要表現(xiàn)為胰島素相對不足或胰島素分泌正常但存在胰島素抵抗,血糖升高。超重、高血壓、血脂異常、年齡增加、工作壓力大、高熱量飲食等是誘發(fā)2型糖尿病的主要因素。

常見2型糖尿病動物模型

建立2型糖尿病的動物模型的主要發(fā)生機(jī)制是引發(fā)胰島素抵抗和(或) 細(xì)胞功能障礙為主,主要包括以下幾種模型:

①單基因肥胖模型,如常見的ob/ob和db/db大小鼠,ZDF大鼠;

②多基因肥胖模型;

③飲食誘導(dǎo)模型,主要指高脂飼料誘導(dǎo)型;

④其他非肥胖型模型;

⑤其他 細(xì)胞功能障礙模型。

如下表1所示,列舉了上述常見的糖尿病模型,誘導(dǎo)機(jī)制及應(yīng)用。接下來我們就經(jīng)典的糖尿病動物模型作詳細(xì)介紹。

表1.  2型糖尿病嚙齒動物模型


單基因肥胖模型

單基因肥胖模型如上表所示主要包括:ob/ob和db/db小鼠,ZDF大鼠,Mc4r KO大小鼠等。其中ob/ob和db/db小鼠目前已經(jīng)成為應(yīng)用最為廣泛的2型糖尿病模型,下面以它們?yōu)橹髯髟敿?xì)介紹。

1. ob/ob和db/db大小鼠

ob/ob小鼠:即Lepob/ob,是瘦素(Leptin, Lep)基因純合突變的小鼠。

Leptin為肥胖基因(ob)編碼產(chǎn)物,是脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)類激素,在調(diào)節(jié)能量平衡、攝食行為起重要作用。若ob基因突變,食欲大增,體重劇增,產(chǎn)生嚴(yán)重的肥胖特征,多用于肥胖癥的研究。

db/db小鼠:即Leprdb/db,代表瘦素受體(Leptin receptor, Lepr)基因純合突變的小鼠。Lepr,又名OBR,是由db基因編碼產(chǎn)物,為Leptin受體。若Lepr缺失,導(dǎo)致高血糖癥和胰島素抵抗癥,有類似ob/ob小鼠癥狀,現(xiàn)已廣泛用于肥胖和2型糖尿病的研究。

模型特征:2周時,超重和食欲大增,開始出現(xiàn)高胰島素血癥;

4周時,明顯高血糖,血糖濃度繼續(xù)上升,峰值在3-5個月;

期間伴隨代謝異常包括高脂血癥,嚴(yán)重肥胖、多食、易渴、多尿、體溫調(diào)節(jié)紊亂和活動能力下降。

注意:該純合子小鼠是不育的。

模型判定:4周齡后檢測血糖,空腹血糖 7mmol/L,餐后血糖 11.1~16.7mmol/L。

數(shù)據(jù)展示:如下圖所示為邦耀實(shí)驗(yàn)室構(gòu)建的Lepr基因點(diǎn)突變大鼠數(shù)據(jù)[1]。

圖1. Lepr點(diǎn)突變大鼠表型特征。  左:突變鼠和野生鼠的體型特征;右:在組織學(xué)水平對脂肪組織和肝組織染色的結(jié)果[1]

應(yīng)用范圍

① 肥胖癥:抑制食欲,能量消耗研究;

② 糖脂代謝:如高血脂癥,2型糖尿病的胰島素抵抗的治療;

③ 肝腎疾?。焊斡不?,脂肪肝,糖尿病腎病;

④ 生殖發(fā)育,如不孕不育癥;

⑤ 免疫炎癥,肥胖和糖尿病都伴隨著炎癥的加劇;

⑥ 代謝綜合征;

⑦ 糖尿病的并發(fā)癥治療。

2. MC3R、MC4R大小鼠模型

基因功能

黑皮質(zhì)素受體3(Melanocortin-3 receptor, MC3R)和黑皮質(zhì)素受體4(Melanocortin-4 receptor, MC4R)屬于視紫紅質(zhì)樣G蛋白偶聯(lián)受體家族。

MC3R主要表達(dá)在中樞神經(jīng)系統(tǒng),調(diào)節(jié)能量平衡;

MC4R廣泛表達(dá)于整個中樞神經(jīng)系統(tǒng),也表達(dá)于外周組織,如脂肪組織,MC4R參與調(diào)節(jié)攝食行為和能量消耗,并且MC4R基因的突變是單基因肥胖的人類最常見的原因。Mc4r和Mc3r敲除(KO)大鼠小鼠模型現(xiàn)已作為糖尿病和肥胖的動物模型,廣泛應(yīng)用在疾病病理研究和藥物開發(fā)中。

模型特征

如表2所示, Mc3r KO大鼠食欲增加,脂肪量增加,體重卻減輕,沒有糖尿病癥狀;Mc3r KO小鼠基本與大鼠表型一致。Mc4r KO小鼠顯示出肥胖,飲食過多,高血糖和高胰島素血癥;

Mc4r和Mc3r-Mc4r雙敲除(DKO)大鼠和Lepr大鼠一樣,均食欲過強(qiáng),在4周開始出現(xiàn)肥胖癥、胰島素抵抗,血糖和瘦蛋白水平升高,誘發(fā)糖脂代謝紊亂和糖尿病并發(fā)癥。

表2. 黑皮質(zhì)素受體敲除大小鼠的表型比較

邦耀實(shí)驗(yàn)室技術(shù)團(tuán)隊首次利用CRISPR-Cas9技術(shù)敲除SD大鼠,并繁殖得到三種基因敲除大鼠(Mc3r KO、Mc4r KO 和雙KO Mc3r Mc4r),并通過確定其各自的表型,比較了他們之間表型的異同。

其中Mc3r-/-為中心型肥胖的動物模型,Mc4r-/-是模擬2型糖尿病及全身性肥胖的代謝綜合征,而Mc3r/Mc4r雙基因敲除模擬重度2型糖尿病兼全身性肥胖的代謝綜合征。如圖2所示,相關(guān)報道發(fā)表在并在《Scientific Reports》[2]。

圖2. Mc3r-/-,Mc4r-/-和Mc3r-/-Mc4r-/-大鼠體型和餐后血糖比較示意圖[2]

應(yīng)用范圍

② 糖脂代謝,如2型糖尿病的胰島素抵抗的機(jī)制研究和治療;

② 肥胖癥,增加能量消耗,影響脂肪合成,開發(fā)減肥產(chǎn)品;

③ 中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)機(jī)制研究,尤其黑皮質(zhì)受體家族系統(tǒng)研究;

④ 代謝綜合征的研究與治療;

⑤ 肝腎疾病:肝硬化,脂肪肝,慢性肝炎;

⑥ 糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防與治療,如糖尿病腎病,糖尿病足等;

⑦ 免疫炎癥;

⑧ 藥物研究與開發(fā)。

3. ZDF大鼠

ZDF (Zucker Diabetic fatty) 大鼠是被廣泛認(rèn)可的先天遺傳性2型糖尿病和肥胖病的動物模型,來源于Zucker肥胖大鼠(Zucker fatty rats, ZF),ZDF大鼠沒有ZF大鼠肥胖,但具有更嚴(yán)重的胰島素抵抗和 細(xì)胞凋亡。

應(yīng)用范圍

① 2型糖尿病、葡萄糖不耐癥、高胰島素血癥,如雄性瘦素受體缺失ZDF大鼠(ZDF/CrlCrlj);

② 心血管疾病,如早期微血管病變;高血脂癥;肥胖癥。

除了上述常用到的基因突變的大小鼠,飲食誘導(dǎo)的糖尿病模型,也同樣廣泛應(yīng)用于2型糖尿病的研究。


飲食誘導(dǎo)肥胖模型

特點(diǎn):需要制備或者購買高脂飼料,飼料代價昂貴,造模需要周期較長,但造模相對簡單。

1. 單純高脂飼料誘導(dǎo)

高脂飼料誘導(dǎo)肥胖模型在模擬人類2型糖尿病發(fā)病病因獨(dú)具優(yōu)勢,尤其模擬了肥胖合并糖尿病病人的發(fā)病特點(diǎn),不會由于化學(xué)藥物誘導(dǎo)導(dǎo)致體內(nèi)重要器官受損,廣泛用于各種病因病理研究(肥胖癥、非酒精性脂肪肝、高血脂癥、心血管等疾?。?,特別是營養(yǎng)過剩和肥胖的2型糖尿病研究中。

2. 高脂飼料+STZ

高脂飼料+STZ誘導(dǎo)模型與單純高脂飼料誘導(dǎo)模型相比,造模周期縮短,成模率高,多用于2型糖尿病藥物篩選和評價的動物模型。

下面以高脂飼料+STZ誘導(dǎo)型模型為例介紹其構(gòu)建方法(以ICR小鼠為例):

① 8-10W小鼠喂養(yǎng)Research Diets 公司的60%高脂飼料(high fat diet,HFD)至少3周,誘導(dǎo)胰島素抵抗;

② 小鼠饑餓5~12h后,腹腔注射 80 mg/kg(其他相似劑量也可以)的STZ(Sigma)誘導(dǎo)部分胰島素分泌障礙;

③ 一般2~3天檢測空腹血糖水平和餐后血糖水平,衡量血糖是否升高;

③ 體重相同、符合標(biāo)準(zhǔn)的糖尿病小鼠即可用于下一步實(shí)驗(yàn)。

如圖3所示,邦耀實(shí)驗(yàn)室已成功建立該模型并用于藥物篩選評價[3]

圖3. 成功構(gòu)建HFD/STZ小鼠并用于藥物篩選。 A,B分別是藥物治療8周內(nèi)的空腹血糖(FBG)和餐后血糖(PBG) [3]


糖尿病其他藥物靶點(diǎn)模型

除了我們上述提到的動物模型外,另外陸續(xù)報道也發(fā)現(xiàn)了一些潛在的糖尿病藥物靶點(diǎn)[4-8],目前我們實(shí)驗(yàn)室已成功構(gòu)建了部分相關(guān)小鼠模型,如G蛋白偶聯(lián)受體家族:GPR35、GPR40、GPR119、GPR120、GPR131(TGR5)、GPR146、GPR162等,均有研究表明,它們與糖尿病的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系?,F(xiàn)以TGR5舉例說明:

TGR5與肥胖、糖尿病以及代謝綜合癥相關(guān),目前已確定為潛在糖尿病藥物靶點(diǎn),而且TGR5激動劑已成為潛在的抗糖尿病治療藥物,如我們實(shí)驗(yàn)室發(fā)表文章《A Novel TGR5 Activator WB403 Promotes GLP-1Secretion and Preserves Pancreatic -cells in Type 2 Diabetic Mice》結(jié)果顯示TGR5激動劑可以刺激TGR5使腸內(nèi)皮細(xì)胞分泌GLP-1控制血糖水平,增加能量消耗,改善 細(xì)胞功能,達(dá)到降低血糖的功能,如圖4所示[3]。

圖4. TGR5激動劑在db/db糖尿病小鼠的降糖效果。A,B分別是治療4周的空腹血糖(FBG)和餐后血糖(PBG),C,D是血清的糖化血紅蛋白(HbA1c)水平[3]

綜上所述為2型糖尿病研究中應(yīng)用最廣泛的幾類動物模型,回顧一下主要包括基因突變類(ob/ob和db/db小鼠,Mc4r KO大小鼠及ZDF大鼠等)及高脂飼料誘導(dǎo)的模型等。

目前邦耀實(shí)驗(yàn)室利用CRISPR/Cas9技術(shù)已經(jīng)成功構(gòu)建上述幾類基因突變和高脂飼料誘導(dǎo)的2型糖尿病模型,并發(fā)表了高影響力的文章[1-3],如果您的實(shí)驗(yàn)室從事糖尿病相關(guān)研究,您對糖尿病研究有任何疑問或者需要相關(guān)模型,可以與我們聯(lián)系,我們竭誠為您提供最準(zhǔn)確的動物模型,為您的研究助力!

參考文獻(xiàn)

[1] Chen Y, Lu W, Gao N, et al. Generation of obese rat model by transcription activator-like effector nucleases targeting the leptin receptor gene[J]. Science China Life Sciences, 2016: 1-6.

[2] You P, Hu H, Chen Y, et al. Effects of Melanocortin 3 and 4 Receptor Deficiency on Energy Homeostasis in Rats[J]. Scientific Reports, 2016, 6. 

[3] Zheng C, Zhou W, Wang T, et al. A novel TGR5 activator WB403 promotes GLP-1 secretion and preserves pancreatic -cells in type 2 diabetic mice[J]. PloS one, 2015, 10(7): e0134051. 

[4] Divorty N, Mackenzie A E, Nicklin S A, et al. G protein-coupled receptor 35: an emerging target in inflammatory and cardiovascular disease[J]. Frontiers in Pharmacology, 2015: 41-41.

[5] Steneberg P, Rubins N, Bartoovshifman R, et al. The FFA receptor GPR40 links hyperinsulinemia, hepatic steatosis, and impaired glucose homeostasis in mouse[J]. Cell metabolism, 2005, 1(4): 245-258.

[6] Rayasam G V, Tulasi V K, Davis J A, et al. Fatty acid receptors as new therapeutic targets for diabetes[J]. Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2007, 11(5): 661-671.

[7] Kolar G R, Grote S, Yosten G L, et al. Targeting orphan G protein-coupled receptors for the treatment of diabetes and its complications: C-peptide and GPR146.[J]. Journal of Internal Medicine, 2016.

[8] H A R, Hong E, Sanchezmunoz F, et al. expression of the orphan receptors GPR22, GPR162, GPR27 and GPR17 in cardiovascular tissues of diabetic rats (1051.7)[J]. The FASEB Journal, 2014.

 
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