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CAR

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放大字體  縮小字體    發(fā)布日期:2019-07-04  來源:儀器信息網(wǎng)  作者:Mr liao  瀏覽次數(shù):436
導語
12月29日,頂級醫(yī)學期刊新英格蘭雜志(New England Journal of Medicine)在線發(fā)布了一項臨床實驗成果,一名晚期膠質(zhì)瘤患者通過顱內(nèi)及腦室灌注CAR-T細胞的方式,數(shù)周內(nèi)成功實現(xiàn)患者體內(nèi)的抗腫瘤免疫應答,使腦部和脊索中的瘤體發(fā)生顯著萎縮,并且無明顯不良反應。,對其他惡性腫瘤尤其是實體瘤的CAR-T療法具有非凡的啟示意義,是免疫療法對抗惡性腫瘤這一激戰(zhàn)的又一份激動人心的捷報!
背景
成膠質(zhì)細胞瘤:是最常見且致死率極高的原發(fā)性惡性腦瘤,僅在美國,每年就有2萬多人被確診為成膠質(zhì)細胞瘤。

Richard Grady的故事白介素13受體 鏈2(IL13R 2)是成膠質(zhì)細胞瘤的腫瘤相關抗原,該蛋白在瘤體中的高水平表達與成膠質(zhì)細胞瘤患者的低存活率密切相關。IL13R 2結構如圖1 所示。
Richard Grady一名成膠質(zhì)細胞瘤患者,與其他癌癥患者一樣,他也經(jīng)歷了手術、化療、放療等常規(guī)治療手段,但遺憾的是,他體內(nèi)的腫瘤不出所料地復發(fā)了。
Richard Grady
  Richard Grady選擇在 希望之城 癌癥中心注冊,成為一名接受臨床實驗的癌癥患者,接受的正是當下最為有望徹底治愈癌癥的新型腫瘤治療方式 腫瘤免疫療法。該項臨床實驗是由美國加利福尼亞 希望之城 癌癥中心以及西雅圖Ben Towne兒童癌癥研究中心的科研人員展開的。
與常規(guī)的CAR-T療法一樣,實驗中,醫(yī)生們抽取和分離Richard Grady外周血細胞中的T細胞,將之在體外培養(yǎng)、擴增,隨后將擴增的T細胞進行基因修飾使之表達有靶向IL13R 2的嵌合抗原受體(CAR)。在成功制備了靶向IL13R 2的自體CAR-T細胞之后。Richard Grady經(jīng)歷了如下的治療過程。
Richard Grady的治療過程
第一階段:靶向IL13R 2的自體CAR-T細胞輸入顱內(nèi)
  治療效果:療程結束后,在注射部位腫瘤確實不再生長,然而卻出現(xiàn)了非常令人沮喪的情況,即術后存留的腫瘤并未停止生長,并且依然不斷出現(xiàn)新的腫瘤灶,腫瘤甚至已經(jīng)蔓延到了脊索,這似乎注定了該實驗已經(jīng)不可避免地走向失敗的結局。治療手段:醫(yī)生們將Richard Grady腦部三個大型的腫瘤進行手術切除,隨后在切除部位即腫瘤存在部位采用微管經(jīng)顱內(nèi)將制備好的CAR-T細胞進行每周一次總共六周的治療療程。

研究人員們并沒有就此放棄,他們轉而采取另外一項大膽的嘗試,即采用另外一支微管,向Richard Grady腦部產(chǎn)生腦脊液的部位進行CAR-T細胞灌注。因為他們認為之前有限的療效極有可能是由CAR-T無法到達對腫瘤細胞真正起作用的部位造成的。
第二階段:向腦脊液產(chǎn)生部位進行CAR-T細胞灌注
新的治療方式是利用腦脊液的流動性將T細胞帶到不同的部位,而T細胞的移動路線與腫瘤細胞的轉移路線是一致的。 負責該項臨床實驗的 希望之城 神經(jīng)外科主任Badie說道。
  歷經(jīng)三次治療后,Richard Grady的腫瘤立即發(fā)生劇烈的萎縮,所有的腫瘤都消失了!Richard Grady已經(jīng)可以轉向其他的常規(guī)療法并已經(jīng)回到工作崗位。盡管當前在Richard Grady腦部和脊索的不同位點已經(jīng)出現(xiàn)了新的腫瘤,他也正在接受放射治療,但是他對免疫療法的響應時間卻持續(xù)了超過7個月,對于他來說存活時間至少還有一年半,這對于從治療開始后往往僅有幾周存活時間的通常情況來說,這已經(jīng)是讓人非常驚奇的結果了。 奇跡就此出現(xiàn)!
另外,據(jù)醫(yī)生報道,Richard Grady接受該CAR-T療法所產(chǎn)生的的副作用是非??煽氐?。據(jù)稱包括頭痛、疲勞、肌肉酸痛在內(nèi)的癥狀有些實際上是其他常規(guī)療法所引起的。
圖5.第二輪CAR-T療法結束后,Richard Grady脊索內(nèi)腫瘤出現(xiàn)劇烈萎縮 后續(xù)進展
最后,Badie透露,目前已經(jīng)有9位病人接受他們的CAR-T免疫療法,其中有3位是采用這一新型注射方式的。據(jù)稱9位病人中,僅有兩例出現(xiàn)無應答狀況。這有力說明了CAR-T免疫療法對于復發(fā)性實體瘤治療是存在巨大的發(fā)展空間的。
意義
將CAR-T細胞灌注于產(chǎn)生腦脊液部位是這一項臨床實驗的亮點和首創(chuàng),Richard Grady接受的這一新的CAR-T治療方式,未來非常有望應用于肺癌、乳腺癌等多種實體瘤類型,前景異常廣闊。因為對于實體瘤,CAR-T免疫治療療效仍然十分有限,因此,Badie這項新手段臨床應用的成功,對于實體瘤的CAR-T療法啟示意義非凡。
參考文獻:
Christine E. Brown, Ph.D., Darya Alizadeh, Ph.D., et all. Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. N Engl J Med 2016; 375:2561-2569
信息來源:Medicalxpress:Cells dripped into the brain help man fight a deadly cancer
 
 
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