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導(dǎo)語
12月29日，頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊新英格蘭雜志（New England Journal of Medicine）在線發(fā)布了一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)成果，一名晚期膠質(zhì)瘤患者通過顱內(nèi)及腦室灌注CAR-T細(xì)胞的方式，數(shù)周內(nèi)成功實(shí)現(xiàn)患者體內(nèi)的抗腫瘤免疫應(yīng)答，使腦部和脊索中的瘤體發(fā)生顯著萎縮，并且無明顯不良反應(yīng)。，對其他惡性腫瘤尤其是實(shí)體瘤的CAR-T療法具有非凡的啟示意義，是免疫療法對抗惡性腫瘤這一激戰(zhàn)的又一份激動(dòng)人心的捷報(bào)！
背景
成膠質(zhì)細(xì)胞瘤：是最常見且致死率極高的原發(fā)性惡性腦瘤，僅在美國，每年就有2萬多人被確診為成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。
Richard Grady的故事白介素13受體 鏈2（IL13R 2）是成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的腫瘤相關(guān)抗原，該蛋白在瘤體中的高水平表達(dá)與成膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的低存活率密切相關(guān)。IL13R 2結(jié)構(gòu)如圖1 所示。
Richard Grady一名成膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者，與其他癌癥患者一樣，他也經(jīng)歷了手術(shù)、化療、放療等常規(guī)治療手段，但遺憾的是，他體內(nèi)的腫瘤不出所料地復(fù)發(fā)了。
Richard Grady
Richard Grady選擇在 希望之城 癌癥中心注冊，成為一名接受臨床實(shí)驗(yàn)的癌癥患者，接受的正是當(dāng)下最為有望徹底治愈癌癥的新型腫瘤治療方式 腫瘤免疫療法。該項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)是由美國加利福尼亞 希望之城 癌癥中心以及西雅圖Ben Towne兒童癌癥研究中心的科研人員展開的。
與常規(guī)的CAR-T療法一樣，實(shí)驗(yàn)中，醫(yī)生們抽取和分離Richard Grady外周血細(xì)胞中的T細(xì)胞，將之在體外培養(yǎng)、擴(kuò)增，隨后將擴(kuò)增的T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾使之表達(dá)有靶向IL13R 2的嵌合抗原受體（CAR）。在成功制備了靶向IL13R 2的自體CAR-T細(xì)胞之后。Richard Grady經(jīng)歷了如下的治療過程。
Richard Grady的治療過程
第一階段：靶向IL13R 2的自體CAR-T細(xì)胞輸入顱內(nèi)
治療效果：療程結(jié)束后，在注射部位腫瘤確實(shí)不再生長，然而卻出現(xiàn)了非常令人沮喪的情況，即術(shù)后存留的腫瘤并未停止生長，并且依然不斷出現(xiàn)新的腫瘤灶，腫瘤甚至已經(jīng)蔓延到了脊索，這似乎注定了該實(shí)驗(yàn)已經(jīng)不可避免地走向失敗的結(jié)局。治療手段：醫(yī)生們將Richard Grady腦部三個(gè)大型的腫瘤進(jìn)行手術(shù)切除，隨后在切除部位即腫瘤存在部位采用微管經(jīng)顱內(nèi)將制備好的CAR-T細(xì)胞進(jìn)行每周一次總共六周的治療療程。
研究人員們并沒有就此放棄，他們轉(zhuǎn)而采取另外一項(xiàng)大膽的嘗試，即采用另外一支微管，向Richard Grady腦部產(chǎn)生腦脊液的部位進(jìn)行CAR-T細(xì)胞灌注。因?yàn)樗麄冋J(rèn)為之前有限的療效極有可能是由CAR-T無法到達(dá)對腫瘤細(xì)胞真正起作用的部位造成的。
第二階段：向腦脊液產(chǎn)生部位進(jìn)行CAR-T細(xì)胞灌注
新的治療方式是利用腦脊液的流動(dòng)性將T細(xì)胞帶到不同的部位，而T細(xì)胞的移動(dòng)路線與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移路線是一致的。 負(fù)責(zé)該項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)的 希望之城 神經(jīng)外科主任Badie說道。
歷經(jīng)三次治療后，Richard Grady的腫瘤立即發(fā)生劇烈的萎縮，所有的腫瘤都消失了！Richard Grady已經(jīng)可以轉(zhuǎn)向其他的常規(guī)療法并已經(jīng)回到工作崗位。盡管當(dāng)前在Richard Grady腦部和脊索的不同位點(diǎn)已經(jīng)出現(xiàn)了新的腫瘤，他也正在接受放射治療，但是他對免疫療法的響應(yīng)時(shí)間卻持續(xù)了超過7個(gè)月，對于他來說存活時(shí)間至少還有一年半，這對于從治療開始后往往僅有幾周存活時(shí)間的通常情況來說，這已經(jīng)是讓人非常驚奇的結(jié)果了。 奇跡就此出現(xiàn)！
另外，據(jù)醫(yī)生報(bào)道，Richard Grady接受該CAR-T療法所產(chǎn)生的的副作用是非常可控的。據(jù)稱包括頭痛、疲勞、肌肉酸痛在內(nèi)的癥狀有些實(shí)際上是其他常規(guī)療法所引起的。
圖5.第二輪CAR-T療法結(jié)束后，Richard Grady脊索內(nèi)腫瘤出現(xiàn)劇烈萎縮 后續(xù)進(jìn)展
最后，Badie透露，目前已經(jīng)有9位病人接受他們的CAR-T免疫療法，其中有3位是采用這一新型注射方式的。據(jù)稱9位病人中，僅有兩例出現(xiàn)無應(yīng)答狀況。這有力說明了CAR-T免疫療法對于復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤治療是存在巨大的發(fā)展空間的。
意義
將CAR-T細(xì)胞灌注于產(chǎn)生腦脊液部位是這一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)的亮點(diǎn)和首創(chuàng)，Richard Grady接受的這一新的CAR-T治療方式，未來非常有望應(yīng)用于肺癌、乳腺癌等多種實(shí)體瘤類型，前景異常廣闊。因?yàn)閷τ趯?shí)體瘤，CAR-T免疫治療療效仍然十分有限，因此，Badie這項(xiàng)新手段臨床應(yīng)用的成功，對于實(shí)體瘤的CAR-T療法啟示意義非凡。
參考文獻(xiàn)：
Christine E. Brown, Ph.D., Darya Alizadeh, Ph.D., et all. Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. N Engl J Med 2016; 375:2561-2569
信息來源：Medicalxpress：Cells dripped into the brain help man fight a deadly cancer
12月29日，頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊新英格蘭雜志（New England Journal of Medicine）在線發(fā)布了一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)成果，一名晚期膠質(zhì)瘤患者通過顱內(nèi)及腦室灌注CAR-T細(xì)胞的方式，數(shù)周內(nèi)成功實(shí)現(xiàn)患者體內(nèi)的抗腫瘤免疫應(yīng)答，使腦部和脊索中的瘤體發(fā)生顯著萎縮，并且無明顯不良反應(yīng)。，對其他惡性腫瘤尤其是實(shí)體瘤的CAR-T療法具有非凡的啟示意義，是免疫療法對抗惡性腫瘤這一激戰(zhàn)的又一份激動(dòng)人心的捷報(bào)！
背景
成膠質(zhì)細(xì)胞瘤：是最常見且致死率極高的原發(fā)性惡性腦瘤，僅在美國，每年就有2萬多人被確診為成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。
Richard Grady的故事白介素13受體 鏈2（IL13R 2）是成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的腫瘤相關(guān)抗原，該蛋白在瘤體中的高水平表達(dá)與成膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的低存活率密切相關(guān)。IL13R 2結(jié)構(gòu)如圖1 所示。
Richard Grady一名成膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者，與其他癌癥患者一樣，他也經(jīng)歷了手術(shù)、化療、放療等常規(guī)治療手段，但遺憾的是，他體內(nèi)的腫瘤不出所料地復(fù)發(fā)了。
Richard Grady
Richard Grady選擇在 希望之城 癌癥中心注冊，成為一名接受臨床實(shí)驗(yàn)的癌癥患者，接受的正是當(dāng)下最為有望徹底治愈癌癥的新型腫瘤治療方式 腫瘤免疫療法。該項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)是由美國加利福尼亞 希望之城 癌癥中心以及西雅圖Ben Towne兒童癌癥研究中心的科研人員展開的。
與常規(guī)的CAR-T療法一樣，實(shí)驗(yàn)中，醫(yī)生們抽取和分離Richard Grady外周血細(xì)胞中的T細(xì)胞，將之在體外培養(yǎng)、擴(kuò)增，隨后將擴(kuò)增的T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾使之表達(dá)有靶向IL13R 2的嵌合抗原受體（CAR）。在成功制備了靶向IL13R 2的自體CAR-T細(xì)胞之后。Richard Grady經(jīng)歷了如下的治療過程。
Richard Grady的治療過程
第一階段：靶向IL13R 2的自體CAR-T細(xì)胞輸入顱內(nèi)
治療效果：療程結(jié)束后，在注射部位腫瘤確實(shí)不再生長，然而卻出現(xiàn)了非常令人沮喪的情況，即術(shù)后存留的腫瘤并未停止生長，并且依然不斷出現(xiàn)新的腫瘤灶，腫瘤甚至已經(jīng)蔓延到了脊索，這似乎注定了該實(shí)驗(yàn)已經(jīng)不可避免地走向失敗的結(jié)局。治療手段：醫(yī)生們將Richard Grady腦部三個(gè)大型的腫瘤進(jìn)行手術(shù)切除，隨后在切除部位即腫瘤存在部位采用微管經(jīng)顱內(nèi)將制備好的CAR-T細(xì)胞進(jìn)行每周一次總共六周的治療療程。
研究人員們并沒有就此放棄，他們轉(zhuǎn)而采取另外一項(xiàng)大膽的嘗試，即采用另外一支微管，向Richard Grady腦部產(chǎn)生腦脊液的部位進(jìn)行CAR-T細(xì)胞灌注。因?yàn)樗麄冋J(rèn)為之前有限的療效極有可能是由CAR-T無法到達(dá)對腫瘤細(xì)胞真正起作用的部位造成的。
第二階段：向腦脊液產(chǎn)生部位進(jìn)行CAR-T細(xì)胞灌注
新的治療方式是利用腦脊液的流動(dòng)性將T細(xì)胞帶到不同的部位，而T細(xì)胞的移動(dòng)路線與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移路線是一致的。 負(fù)責(zé)該項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)的 希望之城 神經(jīng)外科主任Badie說道。
歷經(jīng)三次治療后，Richard Grady的腫瘤立即發(fā)生劇烈的萎縮，所有的腫瘤都消失了！Richard Grady已經(jīng)可以轉(zhuǎn)向其他的常規(guī)療法并已經(jīng)回到工作崗位。盡管當(dāng)前在Richard Grady腦部和脊索的不同位點(diǎn)已經(jīng)出現(xiàn)了新的腫瘤，他也正在接受放射治療，但是他對免疫療法的響應(yīng)時(shí)間卻持續(xù)了超過7個(gè)月，對于他來說存活時(shí)間至少還有一年半，這對于從治療開始后往往僅有幾周存活時(shí)間的通常情況來說，這已經(jīng)是讓人非常驚奇的結(jié)果了。 奇跡就此出現(xiàn)！
另外，據(jù)醫(yī)生報(bào)道，Richard Grady接受該CAR-T療法所產(chǎn)生的的副作用是非常可控的。據(jù)稱包括頭痛、疲勞、肌肉酸痛在內(nèi)的癥狀有些實(shí)際上是其他常規(guī)療法所引起的。
圖5.第二輪CAR-T療法結(jié)束后，Richard Grady脊索內(nèi)腫瘤出現(xiàn)劇烈萎縮 后續(xù)進(jìn)展
最后，Badie透露，目前已經(jīng)有9位病人接受他們的CAR-T免疫療法，其中有3位是采用這一新型注射方式的。據(jù)稱9位病人中，僅有兩例出現(xiàn)無應(yīng)答狀況。這有力說明了CAR-T免疫療法對于復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤治療是存在巨大的發(fā)展空間的。
意義
將CAR-T細(xì)胞灌注于產(chǎn)生腦脊液部位是這一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)的亮點(diǎn)和首創(chuàng)，Richard Grady接受的這一新的CAR-T治療方式，未來非常有望應(yīng)用于肺癌、乳腺癌等多種實(shí)體瘤類型，前景異常廣闊。因?yàn)閷τ趯?shí)體瘤，CAR-T免疫治療療效仍然十分有限，因此，Badie這項(xiàng)新手段臨床應(yīng)用的成功，對于實(shí)體瘤的CAR-T療法啟示意義非凡。
參考文獻(xiàn)：
Christine E. Brown, Ph.D., Darya Alizadeh, Ph.D., et all. Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. N Engl J Med 2016; 375:2561-2569
信息來源：Medicalxpress：Cells dripped into the brain help man fight a deadly cancer
