改變命運(yùn)從來(lái)就不是一件容易的事，對(duì)細(xì)胞來(lái)說(shuō)也是如此。將體細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞，需要喚醒原本受到壓制的多能性網(wǎng)絡(luò)，克服體細(xì)胞方面的重重阻礙。正因如此，目前iPS重編程的效率還比較低，大多數(shù)細(xì)胞仍然不會(huì)執(zhí)行多能性程序。 廣州生物醫(yī)藥與健康研究院（GIBH）的裴端卿和陳捷凱研究組日前在Nature Cell Biology雜志上發(fā)表文章指出，癌基因c-Jun是體細(xì)胞重編程的一個(gè)重要障礙，抑制c-Jun不僅可以促進(jìn)重編程，還能替代Yamanaka因子中最為核心的Oct4。他們?cè)诖嘶A(chǔ)上結(jié)合自己多年的研究成果，組建了一套不包含Yamanaka因子的全新重編程因子組合。
      水火不容
      為了找出iPS重編程所面臨的阻力，裴端卿和陳捷凱研究組對(duì)體細(xì)胞因子進(jìn)行了篩選。他們發(fā)現(xiàn)，癌基因c-Jun只在體細(xì)胞中表達(dá)，在干細(xì)胞中完全不表達(dá)。強(qiáng)制表達(dá)c-Jun能完全阻斷體細(xì)胞重編程，而抑制c-Jun能有效提升iPS重編程效率。
“這說(shuō)明c-Jun與多能性是完全不相容的，”陳博士說(shuō)?！熬湍壳暗墓ぷ鱽?lái)看，這個(gè)基因在重編程后期才會(huì)關(guān)閉，在此之前它一直在細(xì)胞中表達(dá)，是重編程推進(jìn)的一大阻力?！?br>      神奇的c-Jun
      既然c-Jun是體細(xì)胞重編程的重要障礙，是不是只要去掉它就萬(wàn)事大吉呢？陳博士發(fā)現(xiàn)這種簡(jiǎn)單粗暴的做法并不可行，c-Jun對(duì)體細(xì)胞非常重要，敲除它會(huì)使體細(xì)胞喪失分裂能力。他們經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的摸索終于把握住了微妙的平衡，在保持細(xì)胞合理分裂的同時(shí)提高了重編程的效果。
       “我們發(fā)現(xiàn)最好的辦法是構(gòu)建一個(gè)與c-Jun相互作用的蛋白，這個(gè)蛋白缺少一個(gè)活性結(jié)構(gòu)，能夠使c-Jun的活性合理降低，”陳博士指出。
令人驚喜的是，抑制c-Jun居然可以替代重編程因子中最為核心的Oct4。Oct4對(duì)于干細(xì)胞的多能性非常關(guān)鍵，是最難替代和減去的重編程因子。陳博士指出，c-Jun關(guān)閉多能性網(wǎng)絡(luò)的能力很強(qiáng)。多能性在體細(xì)胞中是受到壓制的，抑制c-Jun可以大大減輕這種壓制，允許重編程因子喚醒多能性。（相關(guān)報(bào)道：中科院新發(fā)Nature子刊：體細(xì)胞命運(yùn)的守護(hù)者）
       全新的路徑
       隨后，陳博士等人在抑制c-Jun的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)了一套全新的重編程因子。他們首先選中的是c-Jun抑制因子Jdp2、維生素C提升體細(xì)胞重編程的下游靶因子Jhdm1b和BMP信號(hào)通路下游的Id1?！斑@三個(gè)因子是我們實(shí)驗(yàn)室率先在重編程中嘗試的”陳博士介紹到。
他們通過(guò)大量篩選和反復(fù)測(cè)試，又加入了Sall4、Lrh1和Glis1三個(gè)因子，最終獲得了穩(wěn)定的重編程效果。這是一套有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的、不包含Yamanaka因子的六因子組合，代表著一條新的重編程路徑。
       正所謂“條條大路通羅馬”，體細(xì)胞重編程的路線也不只一條。只鉆研一條路線得到的信息是片面的，陳博士希望找出各種可行的路線，通過(guò)比較歸納出它們的共同點(diǎn)，并將其推廣到其他細(xì)胞變化過(guò)程中。
       “也許我們老了之后，就能享受到干細(xì)胞治療和再生醫(yī)學(xué)帶來(lái)的福利”
       過(guò)去一些研究表明，癌基因會(huì)促進(jìn)重編程，而腫瘤抑制子會(huì)阻礙重編程。不少人因此對(duì)iPS重編程和干細(xì)胞治療的安全性提出了質(zhì)疑。在這項(xiàng)研究中，癌基因c-Jun實(shí)際上起到了阻礙重編程的作用?！鞍迅杉?xì)胞與癌癥聯(lián)系起來(lái)其實(shí)是牽強(qiáng)附會(huì)的，”陳博士語(yǔ)重心長(zhǎng)地說(shuō)?！八鼈?cè)诳焖僭鲋车哪承┓矫婵赡苡邢嗨频牡胤?，但整體而言并不相同。我們對(duì)安全問(wèn)題應(yīng)當(dāng)予以足夠的重視，但無(wú)謂的聯(lián)系和恐慌是沒(méi)有必要的?！?br> 去年九月，日本科學(xué)家首次把iPS培育的視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞移植到患者眼中，對(duì)老年性黃斑變性進(jìn)行治療。據(jù)陳博士介紹，這次iPS臨床試驗(yàn)到目前為止還沒(méi)有出現(xiàn)安全問(wèn)題，而這樣的嘗試將會(huì)越來(lái)越多。
       “iPS臨床治療可能在十年內(nèi)就會(huì)出現(xiàn)突破。等我們這代人老了以后，也許就能享受到干細(xì)胞治療和再生醫(yī)學(xué)帶來(lái)的福利，”陳博士對(duì)iPS技術(shù)的美好未來(lái)充滿著期待。
       未知世界的召喚
重編程是人類偶然揭開(kāi)自然面紗獲得的驚鴻一瞥。過(guò)去人們只是“順其自然”的推動(dòng)細(xì)胞分化，現(xiàn)在我們知道細(xì)胞命運(yùn)也可以被人為扭轉(zhuǎn)。這方面未知的東西還很多，“我們希望做到知其然也知其所以然，”陳博士說(shuō)。
       抑制c-Jun可以替代Oct4，這一出人意料的發(fā)現(xiàn)令陳博士非常振奮，“我們?nèi)祟悓?duì)大自然的認(rèn)識(shí)還很有限，實(shí)驗(yàn)結(jié)果與預(yù)期不一致，說(shuō)明我們獲得了全新的知識(shí)?！边@也許正是生物學(xué)研究的魅力所在。
       生物是一門(mén)實(shí)驗(yàn)的學(xué)科，探索生命的奧秘既是體力活也是腦力活。你需要有一顆好奇心、一個(gè)明確的目標(biāo)和堅(jiān)持不懈的毅力。陳博士還特別貢獻(xiàn)了自己作科研的秘訣，那就是提高實(shí)驗(yàn)的有效性。在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)合理、實(shí)驗(yàn)操作過(guò)關(guān)的情況下，做一次實(shí)驗(yàn)就能下一個(gè)判斷。能做到這一點(diǎn)實(shí)驗(yàn)進(jìn)展何愁不快？畢業(yè)發(fā)文章當(dāng)然也在不在話下。
       同學(xué)們，新技能你們get了么？讓我們向著未知的世界，出發(fā)！
陳捷凱簡(jiǎn)介：
     陳捷凱，男，研究員，2002-2006 中山大學(xué) 生物科學(xué) 學(xué)士；2006-2011 中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院 生化與分子生物學(xué) 博士；2011-2013 中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院 副研究員；2013至今 中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院 研究員
      獲獎(jiǎng)及榮譽(yù)：中國(guó)科學(xué)院盧嘉錫青年人才獎(jiǎng)，廣東省自然科學(xué)基金杰出青年，“973”計(jì)劃青年科學(xué)家專題首席科學(xué)家 
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