雙特異性抗體（Bispecific Antibody，bsAb）是擁有兩種特異性抗原結合位點的新型第二代抗體，可以同時與靶細胞與功能細胞（一般為T細胞）相互作用，進而增強對靶細胞的殺傷，是當前醫(yī)藥研發(fā)最熱門的領域之一。關于雙抗概念的提出已經(jīng)60年，距首款雙抗藥物Removab獲批上市，已跨越十二年，在這期間全球僅有四款雙抗藥物獲批上市，其研發(fā)難度不言而喻。

雙特異性抗體結構（抗體密碼，奧開證券研究院）

雙抗藥研發(fā)現(xiàn)狀

作為創(chuàng)新藥研發(fā)的黃金賽道，全球雙抗藥有近百款處于臨床階段，有部分已進入臨床Ⅲ期，國內涉足雙特異性抗體研究的企業(yè)也越來越多，目前處于臨床階段的雙抗藥物接近60個，隨著藥物研發(fā)的逐步推進，未來3-5年將有望迎來雙抗藥物上市井噴。目前，獲批上市的四款雙抗藥分別是Removab、Blincyto、Hemlibra、Rybrevant。

Removab，2009年由Trion Pharma公司研發(fā)上市，其一條抗原結合臂特異性結合腫瘤細胞上高表達的跨膜糖蛋白EpCAM，另一條抗原結合臂特異性結合T細胞上的CD3，F(xiàn)c區(qū)可與巨噬細胞、NK細胞等免疫細胞上的Fc受體結合并激活其免疫功能，適應癥為惡性腹水。但由于價格高昂，且有更簡單的治療方案替代，Removab銷售每況愈下，最終于2017年宣告退市。

Removab結構

Blincyto，2014年由Amgen公司研發(fā)上市，一端可以與B細胞表面表達的CD19結合，另一端可以與T細胞表面表達的CD3結合。通過連接CD19惡性B淋巴細胞與CD3+T淋巴細胞，Blincyto可介導T細胞對腫瘤細胞的溶解，適應癥為淋巴細胞白血病。上市后，Blincyto全球銷售額持續(xù)走高，2020年銷售額達3.79億美元，同比增長21.47%。Blincyto同樣價格高昂，目前是市場上價格最高的藥物之一，美國市場每兩輪療程的定價為17.8 萬美元。

Blincyto作用機理

Hemlibra，2017年由Roche公司研發(fā)上市，通過橋接FIXa和FX，促進凝血酶的生成，恢復A型血友病患者的凝血過程，使FⅧ功能障礙或完全缺乏FⅧ的A型血友病患者的出血部位達到止血。Hemlibra 在2019年的銷售額達15.09億美元，同比增長超過500%，2020年前三季度銷售已達到17.78億美元，同比增長78%。

Hemlibra作用機理

Rybrevant，由強生公司研發(fā)的治療非小細胞肺癌雙抗藥，2021年被批準上市。Rybrevant的活性藥物成分為Amivantamab，是一款全人源的IgG1雙抗，具有免疫細胞導向活性， FAB 端分別靶向EGFR和cMet。

Amivantamab作用機理

引領生物藥研發(fā)新時代

精準靶向，降本增效

與單抗藥物結構相比，雙抗藥物增加了一個抗原結合位點，靶向精度提高，充分發(fā)揮了協(xié)同調控多條下游信號通路的作用，突破了靶向或免疫藥物作用靶向單一的局面，對一些復雜的腫瘤治療研究起到重大推動作用。

雙抗藥物可以通過靈活設計，與兩個甚至三個不同抗原結合，實現(xiàn)多靶點協(xié)同治療，增強治療效果。在劑量使用方面，由于雙抗藥物的治療效果可以達到普通抗體的 100-1000 倍，使用劑量最低可降為原來的 1/2000，顯著降低藥物治療成本，增加了市場競爭力。

雙抗藥物在提升療效的同時，降低了脫靶等引起的副作用，使得用藥更加安全。這是由于作用機制的不同，雙抗的新分子形態(tài)在一定程度上可改善單抗藥物聯(lián)用部分腫瘤仍不應答現(xiàn)象。

結構多變，機制靈活

單抗藥物一般使用IgG型抗體，包括2個Fab區(qū)和1個Fc區(qū)，而雙抗藥物從結構上分為全長雙抗（結構和IgG單抗類似，有Fc區(qū)）和片段雙抗（由IgG單抗的Fab區(qū)組成，無Fc區(qū)）兩種類型。根據(jù)抗體的抗原結合區(qū)域組件的類型，雙抗可以分為基于scFv、Fv、Fab、scFab、scFv-CH等?？乖Y合區(qū)域可以融合在雙抗的N端或C端末端，也可以插入C端的CH2和CH3結合域之間。

多變的結構使得雙抗具有相對靈活的靶向策略。國內進入臨床階段的典型的分子作用機制主要有五大類，包括橋連T細胞和靶細胞、雙免疫檢查點靶向類雙抗（雙抑制、抑制+激活）、雙信號通路靶向類雙抗、同抗原雙表位雙抗、靶向免疫檢查點及腫瘤抗原雙抗。