?7月28日，來自中科院上海生命科學(xué)研究院植物生理生態(tài)研究所李軒研究組、上海巴斯德研究所郝沛研究組以及密歇根州立大學(xué)王紅兵教授，在國際著名遺傳學(xué)期刊《PLOS Genetics》發(fā)表一項(xiàng)合作研究，題為“The Landscape of A-to-I RNA Editome Is Shaped by Both Positive and Purifying Selection”。這項(xiàng)研究通過對多生物物種RNA編輯事件的系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和分析，首次揭示了RNA編輯表觀遺傳學(xué)位點(diǎn)的系統(tǒng)進(jìn)化規(guī)律，以及其在動(dòng)物神經(jīng)功能和神經(jīng)發(fā)育中發(fā)揮的主要作用。

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自從20年前第一次被發(fā)現(xiàn)以來，RNA編輯已經(jīng)成為多種生命形式的遺傳編碼變異的重要來源。RNA編輯的一個(gè)突出機(jī)制是，前體mRNA分子中腺苷的去氨基。脫氨基的事件，即A-to-I編輯，將特殊的腺苷（A）轉(zhuǎn)換為肌苷（I）。在翻譯中，肌苷被解碼為鳥苷（G），從而導(dǎo)致密碼子的變化，往往會(huì)引起蛋白質(zhì)產(chǎn)物中的氨基酸替換。除了遺傳再編碼，A-to-I編輯已知也影響可變剪接，修改microRNA，和改變microRNA靶位點(diǎn)。A-to-I RNA編輯機(jī)械的主要組成部分，是作用于RNA（ADAR）家族酶的所謂的腺苷脫氨酶，ADAR酶作用于底物分子內(nèi)的雙鏈RNA（dsRNA）。關(guān)于底物靶向和編輯活性調(diào)節(jié)的細(xì)節(jié)，還是較少的；但是，有證據(jù)表明A-to-I編輯是共轉(zhuǎn)錄的，并且ADAR靶位點(diǎn)傾向于某些非隨機(jī)的序列模式，并且很大程度上依賴于雙鏈RNA的三級結(jié)構(gòu)。

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A-to-I RNA編輯生成的遺傳變異，可擴(kuò)展轉(zhuǎn)錄組的多樣性和復(fù)雜性，它作為一個(gè)重要的機(jī)制可幫助支持關(guān)鍵的生物學(xué)功能。由于ADAR突變而缺乏A-to-I RNA編輯的動(dòng)物模型，可導(dǎo)致小鼠胚胎或出生后致死，或在果蠅中顯示神經(jīng)缺陷。以前的研究在人類、小鼠、猴和果蠅中記錄了許多A-to-I編輯靶基因。報(bào)道的編輯靶標(biāo)情況，包括神經(jīng)受體、離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和免疫反應(yīng)受體。雖然多年來，科學(xué)家們都知道某些關(guān)鍵基因上A-to-I RNA編輯的例子，但是從進(jìn)化的角度看，A-to-I編輯如何使轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組多樣化，以及到了何種程度，還是完全沒有表征的。我們對于RNA編輯本身在進(jìn)化中如何受到選擇性力量的限制，還知之甚少。關(guān)于A-to-I RNA編輯提供的適應(yīng)潛能，有各種不同的觀點(diǎn)。

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新一代測序技術(shù)和Model Organism ENCyclopedia Of DNA Elements (modENCODE)項(xiàng)目，成為模式生物的一種前所未有的資源，像果蠅和秀麗隱桿線蟲，使得我們能夠進(jìn)行多基因組規(guī)模分析，以比較進(jìn)化中的RNA編輯模式。

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為了探討RNA編輯的全景以及表征進(jìn)化過程中施加在A-to-I編輯上的選擇性限制，該研究小組基于modENCODE資源構(gòu)建了一項(xiàng)研究，涉及這七種果蠅，它們有相應(yīng)的參考基因組和轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)可用。該研究還補(bǔ)充了來自其他資源的數(shù)據(jù)，包括NCBI Sequence Read Archive (SRA)、NCBI Gene Expression Omnibus (GEO)、FlyBase和FlySNPdb數(shù)據(jù)庫。

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利用果蠅屬作為一個(gè)模型系統(tǒng)——其代表了大約4500萬年的進(jìn)化時(shí)間，研究人員共確定了9281個(gè)A-to-I RNA編輯事件。通過與前人的研究成果，以及來自果蠅組織/發(fā)育樣本或ADAR突變體的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，并進(jìn)行大規(guī)模陣列為基礎(chǔ)的驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)，研究人員驗(yàn)證了這些事件。

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通過系統(tǒng)發(fā)育分析，研究人員基于編輯位點(diǎn)的保守性，將A-to-I RNA編輯事件歸類為三種不同類型。第一類位點(diǎn)發(fā)生在單基因家族基因上;第二類發(fā)生在多基因家族基因上，但位點(diǎn)不保守;第三類發(fā)生在多基因家族基因上，且位點(diǎn)保守。對這三類位點(diǎn)及其基因進(jìn)行選擇分析發(fā)現(xiàn)，第一和第二類位點(diǎn)均受到純化選擇(負(fù)選擇)影響，而只有第三類位點(diǎn)受到正選擇壓力。重要的是，發(fā)現(xiàn)第三類位點(diǎn)高度富集于神經(jīng)系統(tǒng)的元件和功能中。通過對這三類編輯位點(diǎn)進(jìn)行不同組織、不同發(fā)育時(shí)期以及動(dòng)物變態(tài)發(fā)育過程中的分布及變化分析，第一次發(fā)現(xiàn)了A-to-I RNA編輯在動(dòng)物發(fā)育、交配(mating)等生理過程中動(dòng)態(tài)變化的證據(jù)，進(jìn)一步支持了三類不同編輯位點(diǎn)的重要功能。這些結(jié)果都指向神經(jīng)系統(tǒng)功能，說明了RNA編輯表觀遺傳作用的適應(yīng)性主要通過神經(jīng)系統(tǒng)功能實(shí)現(xiàn)。神經(jīng)系統(tǒng)功能是檢驗(yàn)有益RNA編輯位點(diǎn)主要標(biāo)準(zhǔn)。以上發(fā)現(xiàn)，揭示了由RNA編輯表觀遺傳機(jī)制引入的編碼可塑性，而產(chǎn)生一類新的二分變異。在二倍體有性生殖系統(tǒng)中，它是維持基因表達(dá)雜合性的一個(gè)重要機(jī)制，對克服等位雜合子分離有不可替代的優(yōu)勢。

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