清潔驗(yàn)證是近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外制藥企業(yè)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)關(guān)心與討論的熱點(diǎn)話題。在各國(guó)與各地食品藥品監(jiān)督管理總局（FDA）的檢查中，清潔驗(yàn)證的問(wèn)題位于最常見(jiàn)十大檢查缺陷之一。

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背景

在中國(guó)，清潔驗(yàn)證的實(shí)行開(kāi)始于2011年。中國(guó)衛(wèi)生部于2011年春，發(fā)布2010版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010修訂）》（GMP 2010）。其中，第一百四十三條，第一次明確提出了對(duì)與藥品直接接觸的設(shè)備表面，需要做清潔驗(yàn)證。

第一百四十三條　清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。

清潔驗(yàn)證，是工藝驗(yàn)證的一部分?，F(xiàn)在的流行趨勢(shì)，認(rèn)為它也應(yīng)該應(yīng)用藥品生產(chǎn)的生命周期的規(guī)律。建議在藥品研發(fā)及最初生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)時(shí)，就制定出清潔驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP。

清潔驗(yàn)證樣品的分析方法選擇有很多，比如液相色譜LC、氣相色譜GC、氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用GC-MS、紫外UV、滴定、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳TOC、pH等。無(wú)論選擇何種分析方法，均需要根據(jù)GMP指南，在清潔驗(yàn)證SOP的設(shè)計(jì)階段，通過(guò)分析方法的方法驗(yàn)證。

選擇強(qiáng)有力的分析方法，對(duì)于清潔驗(yàn)證樣品的檢測(cè)，非常關(guān)鍵。GE分析儀器部建議您，對(duì)于有機(jī)的目標(biāo)化合物，選擇總有機(jī)碳TOC方法，事半功倍。

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TOC方法的優(yōu)勢(shì)

1. 檢測(cè)靈敏度非常高，達(dá)到ppb（μg/L）級(jí)別

通常LC的檢測(cè)限均在ppm（mg/L）級(jí)別。一般來(lái)說(shuō)，清潔驗(yàn)證的樣品是非常干凈的水樣，與清潔前的清潔用水無(wú)任何肉眼可見(jiàn)的差異，GMP要求其無(wú)肉眼可見(jiàn)的顏色與異物。這樣的樣品，經(jīng)常低于LC的檢測(cè)限，儀器報(bào)告“未檢出”。如果采用TOC方法，則可以準(zhǔn)確檢測(cè)低濃度樣品。

2. 分析時(shí)間短，一般2－6分鐘

相比于LC動(dòng)輒1－2個(gè)小時(shí)的分析時(shí)間，TOC的分析時(shí)間非常短，一般單次分析時(shí)間僅2－6分鐘。GE的高端TOC儀，分析時(shí)間僅2分鐘。

3. 方法穩(wěn)定性好，儀器校準(zhǔn)周期通常在3個(gè)月至1年

不同于LC的方法，由于色譜柱的老化、流速的改變等原因，樣品出峰的保留時(shí)間易于漂移，需要每次檢測(cè)前，使用標(biāo)準(zhǔn)品校準(zhǔn)儀器。TOC方法的校準(zhǔn)穩(wěn)定性很長(zhǎng)，一般校準(zhǔn)一次可以穩(wěn)定3個(gè)月以上。GE的高端TOC儀，穩(wěn)定周期達(dá)到1年。即一年校準(zhǔn)一次即可。

4. 消耗品成本低

相比于LC高純的流動(dòng)相、昂貴的色譜柱，TOC的消耗品成本低很多，僅為UV燈與化學(xué)試劑盒。

自1993年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局US FDA出版《清潔驗(yàn)證檢驗(yàn)指南》（Inspection Guide on Cleaning Validation ）以來(lái)，多項(xiàng)研究已發(fā)表，證明了總有機(jī)碳分析法在檢測(cè)污染物含量方面可以勝任?？傆袡C(jī)碳TOC分析法是在評(píng)估清潔有效性時(shí)，檢測(cè)污染物殘留的一種可接受的方法?？傆袡C(jī)碳分析法適合質(zhì)量保證檢測(cè)、設(shè)備放行、USP水放行、棉簽采樣、淋洗采樣、原位清洗（CIP）應(yīng)用和在線過(guò)程控制。總有機(jī)碳和電導(dǎo)率分析法可代替專屬性品種和清洗劑殘余檢測(cè)法。

在美國(guó)與歐洲，經(jīng)過(guò)了過(guò)去20多年對(duì)清潔驗(yàn)證工作的探索，目前有大約超過(guò)一半的藥企，清潔驗(yàn)證的分析方法采用總有機(jī)碳TOC法。

為了更好地幫助全球的制藥企業(yè)采用簡(jiǎn)單便捷的TOC方法，開(kāi)發(fā)清潔驗(yàn)證的SOP，GE分析儀器專門編寫(xiě)了《清潔驗(yàn)證支持包》，支持您快速使用TOC方法，建立清潔驗(yàn)證的SOP。

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