為指導(dǎo)和規(guī)范除菌過濾技術(shù)在無菌藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用，結(jié)合近年來在藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP認(rèn)證檢查和跟蹤檢查中發(fā)現(xiàn)除菌過濾的缺陷情況，食品藥品審核查驗中心組織專家起草了《除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南》(征求意見稿)，現(xiàn)向社會公開征求意見，請于2017年5月31日前將意見和建議反饋至食品藥品審核查驗中心。

? 其中，關(guān)于在無菌藥品生產(chǎn)過程中應(yīng)如何使用“除菌過濾器或系統(tǒng)”，儀器信息網(wǎng)編輯將內(nèi)容整理如下：

　　6. 除菌過濾器、系統(tǒng)的使用

　　6.1 使用

　　過濾器安放位置應(yīng)便于其安裝、拆卸、檢測等操作。過濾器與支撐過濾器的設(shè)備、地面、墻面等連接應(yīng)牢固可靠。過濾器各部件間應(yīng)接合緊密，密封良好，能夠耐受生產(chǎn)操作壓力，且無泄漏、變形。濾芯、濾膜安裝前應(yīng)確認(rèn)其規(guī)格、型號、外觀符合要求。組裝過程中，應(yīng)盡量避免污染。應(yīng)按照濾器的使用說明進(jìn)行安裝。如果現(xiàn)場有多種規(guī)格濾器時，應(yīng)有第二人對濾器信息進(jìn)行復(fù)核確認(rèn)，復(fù)核應(yīng)有記錄。

　　為了減少濾器產(chǎn)生的顆粒及其他異物影響產(chǎn)品，可對安裝好的除菌過濾系統(tǒng)進(jìn)行必要的預(yù)沖洗。應(yīng)結(jié)合供應(yīng)商提供的方法進(jìn)行沖洗。沖洗方法應(yīng)經(jīng)過驗證。在正常操作時，沖洗量應(yīng)不低于驗證的最低沖洗量。沖洗后應(yīng)采用適當(dāng)方法排除沖洗液。

　　除菌過濾系統(tǒng)需進(jìn)行密閉性確認(rèn)。過濾器上游系統(tǒng)密閉性可通過壓力保持和在線完整性測試等方式確認(rèn)。過濾器下游密閉性可通過壓力保持進(jìn)行確認(rèn)，相關(guān)參數(shù)應(yīng)經(jīng)過驗證。

　　為保證除菌過濾的有效性，應(yīng)對影響除菌過濾效果的關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控和記錄。監(jiān)控項目應(yīng)包括除菌過濾溫度、時間、壓力、上下游壓差等;系統(tǒng)的滅菌參數(shù)、無菌接收容器的滅菌參數(shù);以及過濾器完整性測試結(jié)果等。

　　除了過程參數(shù)，還應(yīng)對濾器的關(guān)鍵信息進(jìn)行記錄(如：貨號、批號和序列號，或其他唯一識別號)，以利追溯。

　　應(yīng)制定企業(yè)的培訓(xùn)計劃，除菌過濾器的相關(guān)培訓(xùn)應(yīng)納入年度培訓(xùn)計劃中。培訓(xùn)內(nèi)容包括理論知識及操作技能。理論知識培訓(xùn)包括濾器生產(chǎn)商提供的使用說明、工作原理、相關(guān)參數(shù)及濾芯、過濾系統(tǒng)相關(guān)驗證要求;操作技能培訓(xùn)包括相關(guān)濾芯使用的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，如完整性測試培訓(xùn)、清洗滅菌、干燥、保存等操作培訓(xùn)、產(chǎn)品除菌過濾參數(shù)培訓(xùn)、系統(tǒng)密閉性測試培訓(xùn)等。應(yīng)對人員進(jìn)行理論和實際操作考核，考核合格后上崗。當(dāng)系統(tǒng)或參數(shù)發(fā)生變更，相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程內(nèi)容修訂后，應(yīng)對人員進(jìn)行再培訓(xùn)。

　　除菌過濾工藝過程發(fā)生偏差時，應(yīng)進(jìn)行深入的調(diào)查，以找到根本原因并采取糾偏措施。對發(fā)生偏差的產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險評估。

　　6.2 滅菌

　　使用前，除菌過濾過濾器必須經(jīng)過滅菌處理(如在線或離線蒸汽滅菌，輻射滅菌等)。在線蒸汽滅菌的設(shè)計及操作過程應(yīng)重點考慮濾芯可耐受的最高壓力及溫度。滅菌開始前應(yīng)從濾器及管道設(shè)備中排出系統(tǒng)內(nèi)的非冷凝氣體和冷凝水。滅菌過程中，過濾系統(tǒng)內(nèi)部最冷點應(yīng)達(dá)到設(shè)定的滅菌溫度。在整個滅菌過程中, 濾芯上下游壓差不能超過濾芯可承受的最大壓差及溫度。滅菌完成后，可引入除菌的空氣或其他適合氣體來對系統(tǒng)進(jìn)行降溫。降溫時應(yīng)維持一定的正向壓力以保持系統(tǒng)的無菌狀態(tài)。

　　使用滅菌釜進(jìn)行滅菌時, 通常應(yīng)采用脈動真空滅菌方法。滅菌過程應(yīng)保證濾器能被蒸汽穿透，從而對過濾器進(jìn)行徹底滅菌。不論采用濾芯加不銹鋼套筒還是囊式濾器的形式，濾器的進(jìn)口端和出口端都應(yīng)能透過蒸汽。應(yīng)參考濾器生產(chǎn)商提供的滅菌參數(shù)進(jìn)行滅菌。溫度過高可能導(dǎo)致過濾器上的高分子聚合物材質(zhì)性質(zhì)不穩(wěn)定，并可能影響濾器的物理完整性或增高可提取物水平。

　　除菌過濾中可能會用到濾器、一次性袋子、軟管等裝置，這些物品可采用輻射滅菌的方式進(jìn)行滅菌。已被輻射滅菌過的過濾器、袋子及軟管等，由于累積劑量效應(yīng)的緣故，通常不應(yīng)被多次滅菌。如果再加以蒸汽滅菌，則可能增加可提取物水平，并有可能破壞過濾器完整性。

　　罐體呼吸器采用在線蒸汽進(jìn)行滅菌時，可采用反向進(jìn)蒸汽的方式，即蒸汽直接引入罐體，然后從呼吸器濾芯下游穿過濾芯，從上游排出。但應(yīng)監(jiān)控濾芯滅菌時的反向壓差。此壓差應(yīng)保持在濾芯可耐受壓差范圍之內(nèi)。反向滅菌時建議使用帶有翅片的濾芯，不建議采用直插式濾芯。

　　6.3 完整性測試

　　除菌過濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳ζ渫暾赃M(jìn)行測試并記錄。除菌過濾器使用前，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)險評估來確定是否進(jìn)行完整性測試，并確定在滅菌前還是滅菌后進(jìn)行。當(dāng)進(jìn)行滅菌后-使用前完整性測試時，需要采取措施保證過濾器下游的無菌性。常用的完整性測試方法有起泡點試驗、擴(kuò)散流/前進(jìn)流試驗或壓力保持試驗。

　　進(jìn)入A級和B級潔凈區(qū)的消毒劑，應(yīng)經(jīng)除菌過濾或采用其他適當(dāng)方法除菌。如果使用過濾方法除菌，應(yīng)評估消毒劑與所選擇濾器材質(zhì)之間的化學(xué)兼容性。濾器使用后需進(jìn)行完整性測試。

　　用于直接接觸無菌藥液或無菌設(shè)備表面的氣體的過濾器，必須在每批(階段性生產(chǎn))生產(chǎn)結(jié)束后對其進(jìn)行完整性測試。對于其他的應(yīng)用，可以根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果，制定完整性測試的頻率。氣體過濾器的完整性測試，可以使用低表面張力的液體潤濕，進(jìn)行泡點或者擴(kuò)散流/前進(jìn)流的測試;也可以使用水侵入法測試。水侵入法可作為優(yōu)先選擇。

　　對于冗余過濾，使用后應(yīng)先對主過濾器進(jìn)行完整性測試，如果主過濾器完整性測試通過，則冗余過濾器不需要進(jìn)行完整性測試;如果主過濾器完整性測試失敗，則需要對冗余過濾器進(jìn)行完整性測試。冗余過濾器完整性測試結(jié)果可作為產(chǎn)品放行的依據(jù)。除菌過濾器使用前，應(yīng)通過風(fēng)險評估的方式確定測試哪一級過濾器或者兩級過濾器都要進(jìn)行檢測，并確定在過濾器滅菌前還是滅菌后進(jìn)行。滅菌后的檢測，應(yīng)考慮確保兩級過濾器之間的無菌性。

　　可根據(jù)工藝需要和實際條件，決定采用在線完整性測試或者離線完整性測試。但應(yīng)注意，完整性測試是檢測整個過濾系統(tǒng)的完整性，而非僅針對過濾器本身。在線測試能更好的保證上下游連接的完整性。當(dāng)無法滿足在線測試條件時，可選擇進(jìn)行離線完整性測試。此時應(yīng)將過濾器保持在套筒中整體拆卸，并直接進(jìn)行測試，不應(yīng)將濾芯從不銹鋼套筒拆卸單獨測試。

　　考慮到完整性測試結(jié)果的客觀性以及數(shù)據(jù)可靠性，應(yīng)盡可能在關(guān)鍵使用點使用自動化完整性測試儀。自動化完整性測試儀應(yīng)在使用前，進(jìn)行安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)和性能確認(rèn)。應(yīng)建立該設(shè)備使用、清潔、維護(hù)和維修的操作規(guī)程，以及定期的預(yù)防性維護(hù)計劃(其中應(yīng)當(dāng)包含設(shè)備的定期校驗要求)。

　　對于標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)(水或者某些醇類)潤濕的除菌過濾器完整性測試，其參數(shù)的設(shè)定應(yīng)以過濾器生產(chǎn)廠家提供的參數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)，且該參數(shù)必須經(jīng)過過濾器生產(chǎn)廠家驗證，證明其與細(xì)菌截留結(jié)果相關(guān)聯(lián)。通常該參數(shù)可在過濾器的質(zhì)量證書上獲得。

　　如果實際工藝中，需要用非標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)(通常為實際產(chǎn)品)潤濕，進(jìn)行除菌過濾器完整性測試，則完整性測試限值，如產(chǎn)品起泡點或者產(chǎn)品擴(kuò)散流標(biāo)準(zhǔn)，必須通過實際產(chǎn)品作為潤濕介質(zhì)進(jìn)行的驗證獲得。

　　應(yīng)建立完整性測試的標(biāo)準(zhǔn)操作程序，包括測試方法、測試參數(shù)的設(shè)定、潤濕液體的性質(zhì)和溫度、潤濕的操作流程(壓力、時間和流速)、測試的氣體、數(shù)據(jù)的記錄要求等內(nèi)容。

　　對完整性測試結(jié)果的判定，不應(yīng)該直接看“通過/不通過”，應(yīng)該對測試結(jié)果的具體數(shù)值或者自動完整性測試儀報告中的過程數(shù)據(jù)進(jìn)行完整記錄并審核。

　　如果完整性測試失敗，需記錄并進(jìn)行調(diào)查。可考慮的影響因素有：潤濕不充分、產(chǎn)品殘留、過濾器安裝不正確、系統(tǒng)泄漏、不正確的過濾器、自動化程序設(shè)置錯誤和測試設(shè)備問題等。再測試時，應(yīng)根據(jù)分析結(jié)果采取以下措施，如加強(qiáng)潤濕條件、加強(qiáng)清洗條件、用低表面張力液體如醇類進(jìn)行潤濕，重新正確安裝過濾器，檢測系統(tǒng)密閉性、核對過濾器的型號是否正確、檢查自動化程序設(shè)置和檢查設(shè)備等。再測試的過程和結(jié)果都應(yīng)當(dāng)有完備的文件記錄。

　　6.4重復(fù)使用

　　液體除菌過濾器在設(shè)計和制造時，一般只考慮了在單一批次中的使用情況，或者在連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)使用的情形。同一規(guī)格和型號的除菌過濾器使用時限一般不得超過一個工作日。但是在實際工作中，有時過濾器被使用在多批次、同一產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝中。一般認(rèn)為“液體除菌級過濾器的重復(fù)使用”可以定義為：用于同一液體產(chǎn)品的多批次過濾。以下情況都屬于液體過濾器重復(fù)使用情況：

　　(1) 批次間進(jìn)行沖洗

　　(2) 批次間沖洗和滅菌

　　(3) 批次間沖洗、清洗和滅菌

　　在充分了解產(chǎn)品和工藝風(fēng)險的基礎(chǔ)上，采用風(fēng)險評估的方式，對能否反復(fù)使用過濾器進(jìn)行評價。風(fēng)險因素包括;重復(fù)使用帶來的過濾器過早堵塞、過濾器完整性缺陷、可提取物的增加、細(xì)菌的穿透、過濾器組件老化引起的性能改變、清洗方法對產(chǎn)品內(nèi)各組分清洗的適用性、產(chǎn)品存在的殘留(或組分經(jīng)滅菌后的衍生物)對下一批次產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險的影響等。

　　6.5 氣體過濾器特殊考慮因素

　　由于濾膜的疏水性，氣體過濾器可使氣體自由通過。但由于系統(tǒng)或環(huán)境溫度變化而產(chǎn)生的冷凝水則可能會導(dǎo)致氣體過濾不暢，嚴(yán)重時會導(dǎo)致系統(tǒng)或濾器損壞。如有必要，應(yīng)在過濾管線上的合理位置安裝冷凝水排放裝置。對于罐體呼吸用過濾器，應(yīng)根據(jù)實際風(fēng)險決定是否安裝加熱套，以保證氣體順利通過濾芯。

　　6.6 一次性過濾系統(tǒng)

　　因為一次性過濾系統(tǒng)預(yù)滅菌的特殊性，在拆包裝時需要確認(rèn)：外包裝是否完好;產(chǎn)品仍在有效期內(nèi);包裝上具有預(yù)滅菌標(biāo)簽且能判斷是否已經(jīng)過預(yù)滅菌處理;以及組件正確性;是否破損、明顯的異源物質(zhì)等。

　　安裝時需注意不能破壞系統(tǒng)下游的無菌性，鼓勵采用無菌連接器以降低風(fēng)險。

　　在決定一次性過濾系統(tǒng)使用前是否進(jìn)行完整性測試時，應(yīng)基于以下因素進(jìn)行風(fēng)險評估(但不局限于以下因素)：

　　? 評估過濾器完整性失敗的影響，包括將非無菌產(chǎn)品引入無菌區(qū)域的可能性

　　? 評估額外增加的組件和操作引入污染的風(fēng)險

　　? 檢測到潛在破損的可能性

　　? 進(jìn)行使用前-滅菌后完整性測試時，破壞過濾器下游無菌的可能性

　　? 評估工藝介質(zhì)阻塞過濾器的可能性(顆粒物或微生物負(fù)荷)

　　? 潤濕液體是否會稀釋產(chǎn)品或影響產(chǎn)品質(zhì)量屬性

　　? 額外增加的時間對于時間敏感型工藝的影響

《除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南》（征求意見稿）.docx