2016年9月6號(hào), 丹納赫宣布計(jì)劃以40億美元收購(gòu)領(lǐng)先的分子診斷企業(yè)Cepheid。作為醫(yī)療器械行業(yè)的并購(gòu)整合高手，丹納赫向來(lái)出手不凡，Cepheid及其產(chǎn)品到底有何獨(dú)到之處，能得到丹納赫的青睞呢。今天筆者就和大家聊一聊Cepheid公司發(fā)展史及其產(chǎn)品。

　　讓我們先來(lái)領(lǐng)略一下其拳頭產(chǎn)品GeneXpert的英姿：

圖中的機(jī)器和藍(lán)色盒子即是GeneXpert及測(cè)試盒

　　學(xué)霸創(chuàng)業(yè)

　　Cepheid, 中文叫賽沛, 是一家全球分子診斷(Moleculardiagnostics)行業(yè)的領(lǐng)導(dǎo)企業(yè)，致力于臨床快速分子診斷產(chǎn)品的研究與生產(chǎn)。1996年3月Cepheid由Thomas L. Gutshall, Bill McMillan, Dr. Kurt Petersen, Dr. GregKovacs, Dr. Allen Northrup和Steven Young等聯(lián)合創(chuàng)立于加利福尼亞州。六位創(chuàng)始人中有三位博士和一位微生物學(xué)家，可謂是一支學(xué)霸團(tuán)隊(duì)。

　　以PCR儀為儀器平臺(tái)的分子診斷技術(shù)雖然應(yīng)用廣泛，技術(shù)成熟，但也存在局限：操作過(guò)程復(fù)雜，需要專(zhuān)業(yè)操作人員; 易被污染，造成檢測(cè)結(jié)果的“假陽(yáng)性”。Cepheid成立的初衷就是解決PCR技術(shù)的這些痛點(diǎn)。公司在風(fēng)投的支持下開(kāi)始運(yùn)營(yíng)，其研發(fā)是基于勞倫斯利弗莫爾國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的快速PCR技術(shù)，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了重大改進(jìn)。

　　三喜臨門(mén)

　　歸功于學(xué)霸團(tuán)隊(duì)，Cepheid成立僅四年就在產(chǎn)品，融資和市場(chǎng)布局方面出現(xiàn)突破：2000年5月份發(fā)布Smart Cycler，公司第一臺(tái)DNA擴(kuò)增和檢測(cè)系統(tǒng); 6月成功在納斯達(dá)克首次公開(kāi)發(fā)行; 將Smart Cycler系統(tǒng)在北美的獨(dú)家代理權(quán)授予Fisher diagnostics，在日本，韓國(guó)和臺(tái)灣的與日本Takara Shuzo 公司合作，而Eurogentec公司獲得Smart Cycler系統(tǒng)在西歐主要國(guó)家的獨(dú)家代理, 自此Cepheid在發(fā)達(dá)國(guó)家基本布局完畢。

SmartCycler系統(tǒng)

　　嶄露頭角

　　2001年的炭疽恐怖襲擊事件讓Cepheid得到進(jìn)一步發(fā)展的契機(jī)。2001年9月18日開(kāi)始，有人把含有炭疽桿菌的信件寄給數(shù)個(gè)美國(guó)新聞媒體辦公室以及兩名民主黨參議員。該事件導(dǎo)至5人死亡，17人被感染。當(dāng)時(shí)Smart Cycler是少數(shù)幾種可以快速，準(zhǔn)確檢測(cè)生物體DNA的儀器。聯(lián)邦政府機(jī)構(gòu)利用Cepheid的設(shè)備檢測(cè)炭疽的傳播范圍，確定可能的來(lái)源。Cepheid為此同**巨頭諾斯洛普格拉曼公司合作，在全美的郵政系統(tǒng)安裝炭疽檢測(cè)設(shè)備。2001年，Cepheid共銷(xiāo)售了370臺(tái)Smart Cyclers和120萬(wàn)支測(cè)試管，其用戶包括美國(guó)軍隊(duì)，疾控中心和FBI。Cepheid的發(fā)展進(jìn)入了快車(chē)道。

炭疽桿菌

　　2002年，John Bishop 成為Cepheid的CEO，在此之前他擔(dān)任Vysis的CEO和總裁，在遺傳病和生物技術(shù)領(lǐng)域有著豐富的管理經(jīng)驗(yàn)，后來(lái)的發(fā)展證明John Bishop是一位非常優(yōu)秀的領(lǐng)導(dǎo)者。2003年炭疽檢測(cè)的銷(xiāo)售額達(dá)到5800萬(wàn)美元的峰值，Cepheid開(kāi)始將重心重新轉(zhuǎn)移到臨床診斷市場(chǎng)。

　　神器出關(guān)

　　2005年Cepheid終于發(fā)布了GeneXpertPCR分析儀和Xpert GBS(B 族鏈球菌)測(cè)試盒。GeneXpert是世界上第一個(gè)將樣品制備、擴(kuò)增與檢測(cè)完全整合的定量PCR儀，使得即使不具備專(zhuān)業(yè)技術(shù)的人員也可以在各種環(huán)境下進(jìn)行復(fù)雜的分子檢測(cè)。

　　GeneXpert的主要優(yōu)勢(shì)在于以下幾點(diǎn)：

　　集成：將樣品制備、擴(kuò)增、定量檢測(cè)統(tǒng)一;

　　全面：可以檢驗(yàn)多種環(huán)境和人體組織樣品;

　　快捷：可在120分鐘內(nèi)提供準(zhǔn)確的實(shí)驗(yàn)結(jié)果;

　　靈活：模塊化設(shè)計(jì)，方便溫控反應(yīng)模塊與檢測(cè)系統(tǒng)的任意組合 ;

　　安全：?jiǎn)为?dú)的測(cè)試盒增加了設(shè)備的安全性，減少污染及環(huán)境因素干擾。

　　GeneXpert的不足之處在于機(jī)器和測(cè)試盒的價(jià)格昂貴，所以管理層在選擇開(kāi)發(fā)測(cè)試項(xiàng)目時(shí)頗費(fèi)心思。經(jīng)過(guò)慎重考慮，Cepheid認(rèn)為在院內(nèi)感染的快速診斷方面存在機(jī)會(huì)，據(jù)此開(kāi)發(fā)的一系列測(cè)試項(xiàng)目獲得了成功，隨后又將測(cè)試項(xiàng)目拓展到傳染病、女性健康以及病毒等領(lǐng)域。

　　目前Gene Xpert已經(jīng)上市試劑盒產(chǎn)品有23項(xiàng)，可進(jìn)行如下檢測(cè)：

　　B族鏈球菌(Group BStreptococcus)、腸病毒(Enterovirus)、白血病(leukemia)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐藥性結(jié)核分枝桿菌(MTB/RIF)、慢性粒細(xì)胞性白血病融合基因(BCR-ABL)、丙肝病毒(HCV)、乳腺癌、黑色素瘤、炭疽熱、瘟疫、野兔病等項(xiàng)目。

　　MTB大捷

　　在眾多檢測(cè)項(xiàng)目中，GeneXpert最成功的產(chǎn)品是檢測(cè)耐藥性結(jié)核分枝桿菌(Xpert MTB/RIF)和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Xpert MRSA)的測(cè)試盒，而Xpert MTB/RIF的研發(fā)及營(yíng)銷(xiāo)過(guò)程尤為值得稱(chēng)道。

　　缺少快速、準(zhǔn)確的診斷方式一直是全球結(jié)核病防治的瓶頸，也是導(dǎo)至全球耐藥結(jié)核蔓延的重要原因之一。在過(guò)去100多年里，痰涂片鏡檢是診斷結(jié)核分支桿菌感染的傳統(tǒng)檢測(cè)方法，其局限在于敏感性差，漏檢率高達(dá)40%，得到測(cè)試結(jié)果的時(shí)間比較長(zhǎng)。等檢測(cè)結(jié)果出來(lái)，患者需要進(jìn)行治療時(shí)，患者的結(jié)核可能已侵入身體其他器官，因此快速診斷非常重要。

　　Xpert MTB/RIF測(cè)試盒的研發(fā)由創(chuàng)新診斷技術(shù)基金會(huì)委托， Cepheid和新澤西醫(yī)學(xué)與牙科大學(xué)共同合作進(jìn)行，2009年研發(fā)完成，并于2010年上市。該測(cè)試盒可以同時(shí)檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌以及利福平耐藥性，檢測(cè)時(shí)間小于2 小時(shí)。

　　2009年開(kāi)始，WHO(世界衛(wèi)生組織)在南非、印度、阿塞拜疆、秘魯?shù)葒?guó)家進(jìn)行了歷時(shí)18個(gè)月的嚴(yán)格評(píng)估。2010年底，WHO認(rèn)為這種新型快速檢測(cè)方法對(duì)全球結(jié)核病診斷和治療是一個(gè)重大突破，希望各國(guó)全面投入使用。

　　考慮到GeneXpert的儀器和Xpert MTB/RIF測(cè)試盒價(jià)格昂貴，創(chuàng)新診斷技術(shù)基金會(huì)投入了2590萬(wàn)美元，購(gòu)買(mǎi)了220臺(tái)GeneXpert儀器和140萬(wàn)個(gè)測(cè)試盒，分發(fā)到非洲、東歐和亞洲的21個(gè)國(guó)家。

　　2011年初，Cepheid發(fā)起HBDC(高負(fù)擔(dān)發(fā)展中國(guó)家)計(jì)劃，以推廣Xpert MTB/RIF測(cè)試用于結(jié)核病的防治。

　　2012年與比爾梅琳達(dá)基金會(huì)，美國(guó)總統(tǒng)艾滋病緊急救援計(jì)劃，美國(guó)國(guó)家發(fā)展署以及全球基金簽署了一系列協(xié)議，旨在將Xpert MTB/RIF測(cè)試盒在高負(fù)擔(dān)國(guó)家的單個(gè)測(cè)試價(jià)格降低到9.98美元，為此上述機(jī)構(gòu)共投入1000萬(wàn)美元。

　　Xpert MTB/RIF測(cè)試盒產(chǎn)品可謂Cepheid的經(jīng)典之作：

　　 產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)是由創(chuàng)新診斷技術(shù)基金會(huì)委托，并和科研機(jī)構(gòu)合作開(kāi)發(fā)，研發(fā)經(jīng)費(fèi)來(lái)自比爾梅琳達(dá)基金會(huì)與美國(guó)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室;

　　WHO的強(qiáng)大助力。項(xiàng)目研發(fā)成功以后，通過(guò)WHO的嚴(yán)格評(píng)估，進(jìn)而在全球范圍推廣。隨后WHO對(duì)該項(xiàng)目進(jìn)行了持續(xù)跟蹤研究，包括對(duì)該項(xiàng)目主要針對(duì)那些人群，如何更好的推廣該測(cè)試，如何讓更多的公立和私營(yíng)機(jī)構(gòu)參與進(jìn)來(lái)，得到測(cè)試結(jié)果如何用藥治療等諸多方面。WHO的支持為Xpert MTB/RIF測(cè)試盒建立起強(qiáng)大的競(jìng)爭(zhēng)壁壘，連羅氏、雅培等行業(yè)巨頭也難以逾越;

　　Xpert MTB/RIF測(cè)試盒價(jià)格高昂，但是由于結(jié)核病在全球范圍內(nèi)的影響，有上述眾多非盈利組織為儀器和測(cè)試盒買(mǎi)單，Cepheid真是名利雙收。

　　守正出奇

　　除了專(zhuān)業(yè)的學(xué)術(shù)推廣，Cepheid在市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)方面也頗有創(chuàng)意，舉兩個(gè)例子：

　　其一是Cepheid與Paul Jr. Designs合作開(kāi)發(fā)的Cepheid 摩托車(chē)，將Cepheid的公司logo、GeneXpert及其測(cè)試盒的設(shè)計(jì)完美的融合在一起，以表現(xiàn)GeneXpert技術(shù)的先進(jìn)和分子診斷的優(yōu)勢(shì)。

Cepheid摩托車(chē)

　　看到這輛摩托車(chē)，筆者都心動(dòng)不已，想著有機(jī)會(huì)搞一輛試一試。

　　其二是2015年GeneXpert友情出演了美國(guó)科幻片天魔異種(Harbinger Down)。影片講述一群畢業(yè)生搭載拖網(wǎng)漁船前往白令海峽追尋被GPS定位的白鯨，在行程中意外打撈起一件前蘇聯(lián)的墜毀于海底的太空殘骸后，不料竟喚醒了神秘的未知生物??

決定檢測(cè)未知生物， GeneXpert測(cè)試盒亮相

GeneXpert開(kāi)始檢測(cè)

　　喜憂參半

　　目前GeneXpert全球裝機(jī)量已經(jīng)超過(guò)11000臺(tái)，在美國(guó)醫(yī)院分子診斷同類(lèi)型設(shè)備的裝機(jī)量中，Cepheid占比最高，接近25%，超過(guò)Roche、BD和生物梅里埃等業(yè)界巨頭。

　　過(guò)去10年的財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)：

　　從2006年到2015年，Cepheid的營(yíng)收達(dá)到20%的年復(fù)合增長(zhǎng)率，但是除了2001年盈利300萬(wàn)美元，其余年份全部虧損，并且近幾年虧損呈擴(kuò)大趨勢(shì)。這主要是由于Cepheid在研發(fā)方面的大量持續(xù)的投入。截止2015年，Cepheid的累積財(cái)務(wù)赤字達(dá)到了3.42億美元，并且2015年年報(bào)說(shuō)的很清楚，2016年盈利沒(méi)指望，以后幾年能否盈利看情況??

　　成立至今20年持續(xù)虧損，讓筆者不禁想起了被雅培收購(gòu)的i STAT公司。難怪近兩年Cepheid的股價(jià)一直上不去，也為后來(lái)被收購(gòu)埋下伏筆。

　　花落丹納赫

　　2016年9月6號(hào)，丹納赫宣布計(jì)劃以40億美元收購(gòu)Cepheid,交易預(yù)計(jì)將在2016年四季度完成。交易價(jià)格每股53美元，相比9月2號(hào)Cepheid的股價(jià)，溢價(jià)高達(dá)54%。筆者認(rèn)為，以Cepheid的潛在價(jià)值來(lái)看，這個(gè)價(jià)格不算離譜。

　　丹納赫集團(tuán)是一家成立于1969年，以工業(yè)儀器及設(shè)備為主要業(yè)務(wù)的跨國(guó)公司，2015年銷(xiāo)售額205.6億美元，增長(zhǎng)7.4%，在全球儀器公司排名中位列榜首。2004年丹納赫通過(guò)并購(gòu)丹麥雷度血?dú)鈽I(yè)務(wù)進(jìn)入體外診斷行業(yè)。2011年斥資68億美金收購(gòu)當(dāng)時(shí)年銷(xiāo)售額約37億美金的貝克曼庫(kù)爾特，業(yè)內(nèi)震驚。丹納赫比美艾利爾更勝一籌，不但并購(gòu)犀利，更是整合高手，通過(guò)并購(gòu)整合了二十幾家公司，包括Radiometer, Beckman, Gendex，Molecular Devices ，Hemocue和Iris等知名品牌。

　　通過(guò)此次收購(gòu)，丹納赫一舉完善了在分子診斷和POCT方面的布局，能夠與羅氏，雅培，西門(mén)子在臨床診斷產(chǎn)品線全面競(jìng)爭(zhēng)。Cepheid借此傍上大款，不必再忍受投資人的質(zhì)疑，但是自主性會(huì)受到限制，并且被收購(gòu)后，外人再想了解Cepheid的營(yíng)銷(xiāo)數(shù)據(jù)和運(yùn)營(yíng)情況可就難了，正所謂“一入丹門(mén)深似海，從此難見(jiàn)賽佳人”。

　　成功之道

　　分析Cepheid的GeneXpert的成功之道，和i STAT, Triage以及Piccolo非常相似：

　　1. 鑒于微流控極高的研發(fā)門(mén)檻，學(xué)霸創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)是其成功的基石;

　　2. 以Thomas Gutshall和John Bishop為代表的管理層審時(shí)度勢(shì)，合適的時(shí)機(jī)做合適的事，是Cepheid成功的保障;

　　3. 經(jīng)歷了天使投資、風(fēng)投、納斯達(dá)克，以及最終被產(chǎn)業(yè)資本并購(gòu)，多樣化的融資渠道為之騰飛的助力;

　　4. 二十年如一日在研發(fā)上持續(xù)大量投入，是其能持續(xù)領(lǐng)先業(yè)界的關(guān)鍵;

　　5. 與WHO、NGO、科研機(jī)構(gòu)和其他公司的廣泛合作，是Cepheid在研發(fā)和營(yíng)銷(xiāo)上快人一步的重要因素。

　　后記

　　本想將本文作為POCT兵器譜的第四篇，因?yàn)镚eneXpert從其設(shè)計(jì)到工作流都與POCT的理念契合，可惜其第一款真正意義上的POCT儀GeneXpert Omni預(yù)計(jì)2017年才上市。根據(jù)目前的公開(kāi)資料， GeneXpert Omni和POCT兵器譜中的i STAT, Triage和Piccolo相比，似乎毫不遜色，讓人期待。這四柄利器分別是POCT在血?dú)狻⒚庖?、生化和分子診斷方面的標(biāo)桿產(chǎn)品，并且剛好代表了微流控POCT已經(jīng)成熟商業(yè)化的卡、條、碟、盒四種形式。

　　成功絕非偶然，冥冥中似有注定，誰(shuí)會(huì)是POCT的下一把神器，讓我們拭目以待。

　　謹(jǐn)以此文，向Cepheid的六位創(chuàng)始人Thomas L. Gutshall, Bill McMillan, Dr. Kurt Petersen, Dr. GregKovacs, Dr. Allen Northrup和Steven Young致敬!

　　作者：荊水寒