我們實驗室近年來建立了基于代謝組學策略的藥物代謝動力學新方法，在分子水平上刻畫包括復方中藥和天然產(chǎn)物在內(nèi)的多成分藥物（Multi-component Agents）在體內(nèi)的整體、動態(tài)的代謝和相互作用過程。最近與上海中醫(yī)藥大學劉平教授團隊合作，采用高通量代謝組學平臺以及所建立的多組分藥物生物信息學數(shù)據(jù)分析手段，開展了復方中藥黃芪湯的藥物動力學研究，結果于2017年7月4日在線發(fā)表于國際藥理學期刊 Clinical Pharmacology & Therapeutics。

　　藥物動力學（pharmacokinetics, PK）是表征藥物分子在生物體內(nèi)隨時間變化的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）規(guī)律的方法。由于化學成分組成的復雜性以及在生物體內(nèi)發(fā)揮藥效成分的多樣性，包括復方中藥在內(nèi)的多成分藥物的代謝動力學研究一直以來是一個“瓶頸”。

　　這種技術和方法學的“瓶頸”包括：（1）缺乏整體性，以偏概全地將一種或數(shù)種成分來代表和預測包含了成百上千個化學成分的復方藥物系統(tǒng)；（2）缺乏動態(tài)變化，只關注藥物原型分子的數(shù)據(jù)而不涉及藥物互相作用以及藥物分子的體內(nèi)代謝全過程；（3）缺乏生化效應的信息，只關注藥物分子的化學變化而沒有生物體對藥物的代謝反應信息。

　　復方中藥在體內(nèi)的ADME是一個多成分化學系統(tǒng)和一個多層次多靶點的生物系統(tǒng)之間的相互作用過程，這個復雜的體內(nèi)過程無法在還原論的思維下用一個或幾個藥物成分來簡單還原。由于無法在理論和方法學上突破現(xiàn)有的瓶頸，目前定量檢測單一化合物的藥物PK方法很難真正描述中藥整體性和動態(tài)性的體內(nèi)代謝狀況。因此，復方中藥作為一個“黑箱”，其體內(nèi)過程一直以來無法得到客觀性的評價，用簡單的還原方法得出的結果無法真正體現(xiàn)中醫(yī)方劑配伍下具有協(xié)同效應的復方中藥的臨床價值。
　　2010年的時候，我與四川大學華西藥學院的蘭軻博士合作（有意思的是我們倆是通過科學網(wǎng)認識的），共同提出了一種采用代謝組學方法同時監(jiān)測多成分藥物動力學的新策略—我們稱之為“多藥藥物動力學Poly-PK （poly-pharmacokinetics）”。

　　這個新思想利用代謝組學技術，對藥物自身的化學成分、體內(nèi)產(chǎn)生的次級代謝成分，以及生物體的內(nèi)源性的代謝物三組變量同時進行定性和定量檢測，聯(lián)合生物信息學方法對所獲得的數(shù)據(jù)進行差異性和關聯(lián)性的分析比較，獲得遠遠多于傳統(tǒng)藥代動力學方法所能得到的藥物代謝信息，體現(xiàn)復雜藥物整體成分的代謝效應。

　　在這種新的研究策略下，我們于2012年將Poly-PK成功應用于普洱茶對人體代謝影響的研究，初步驗證了其有效性和可行性。2015年應邀在Science雜志有關傳統(tǒng)藥物研究的副刊上撰文總結了多成分中草藥體內(nèi)Poly-PK的新策略。
　　最近，我們與正在開展復方中藥黃芪湯I期臨床研究的劉平教授團隊合作，對健康志愿者服用中藥黃芪湯（含黃芪和甘草兩味藥）前后藥物的多種化學成分在體內(nèi)的吸收、代謝過程、以及對機體代謝網(wǎng)絡的影響進行了系統(tǒng)研究。

　　研究結果顯示黃芪湯包含有84種不同的化學成分，服藥前志愿者體內(nèi)被檢測到292種體內(nèi)代謝物，服藥后則被檢測到有532種代謝物。對服藥前與服藥后各時間點的代謝物分析比較，發(fā)現(xiàn)其中有485種代謝物發(fā)生變化，并且這種變化與服用黃芪湯有關。經(jīng)生物信息學分析得知，黃芪湯中有56種成分是以原型成分形式被吸收進入血液，還有292種新成分（黃芪湯的次級代謝物）是黃芪湯中的原藥成分通過機體代謝新產(chǎn)生的。另外，有166種體內(nèi)的代謝物（內(nèi)源性代謝產(chǎn)物）由于服用黃芪湯發(fā)生了顯著變化。在此基礎上，對這3組數(shù)據(jù)的相關性進行了系統(tǒng)分析。同時，黃芪湯成分被體內(nèi)吸收和代謝后，能顯著調節(jié)機體數(shù)十種內(nèi)源性代謝物通路，也就是說黃芪湯中的成分在體內(nèi)代謝過程的同時能對機體的代謝發(fā)生影響，即產(chǎn)生了藥效作用。

　　這個工作首次在臨床試驗中驗證了Poly-PK研究思路的有效性和技術可行性。我們將Poly-PK結果與常規(guī)的藥物PK結果做了比較，用UPLC-TQMS（三重四級桿）定量檢測的五種藥物成分與Poly-PK中的相應結果完全一致，但是后者能夠提供的信息遠遠超出前者，所檢出的化合物種類和數(shù)量、觀察到的藥物互相作用關系，以及獲得的人體代謝應答信息（藥效信息）是基于單一化合物的傳統(tǒng)PK方法無可比擬的。

　　Poly-PK也同樣適用于復方化學藥（西藥）的研究。從Poly-PK概念的提出，到采用普洱茶在人群中開展驗證性研究（proof of concept study），再到真正意義上的臨床藥代動力學研究，歷時7年，因為覺得有意義，便一直摸索著做下來了。Poly-PK整合了藥物分子輪廓分析和定量代謝組學技術，采用一系列多變量統(tǒng)計分析方法，可同時對數(shù)百種藥物成分的體內(nèi)代謝變化以及人體的代謝應答（藥效）進行系統(tǒng)評價，研究展示了復雜的（黃芪湯中的）藥物原型成分、經(jīng)過代謝的次級成分、機體在（黃芪湯）藥物影響下發(fā)生的代謝變化以及三者之間的相互關系，在系統(tǒng)水平上描繪出復雜藥物系統(tǒng)的體內(nèi)ADME全過程。

主要參考文獻

1. Lan K, Jia W. An integrated metabolomics and pharmacokinetics strategy for multi-component drugs evaluation. Current drug metabolism. 2010, 11(1):105-14.

2. Xie G, Zhao A, Zhao L, et al. Metabolic fate of tea polyphenols in humans. Journal of proteome research. 2012, 11(6):3449-57.

3. Lan K, Xie G, Jia W. Towards polypharmacokinetics: pharmacokinetics of multicomponent drugs and herbal medicines using a metabolomics approach. Evidence-based complementary and alternative medicine: eCAM. 2013;2013:819147.

4. Jia W, Fang T, Wang X, Xie G. The polypharmacokinetics of herbal medicine. Science, The Art and Science of Traditional Medicine. 2015, 350, 6262:871. Xie G, Wang S, Zhang H, Zhao A, Liu J, Ma Y, Lan K, Ni Y, Liu C, Liu P, Chen T, and Jia W. Poly-Pharmacokinetic Study of a Multicomponent Herbal Medicine in Healthy Chinese Volunteers. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2017, Jul 4. doi: 10.1002/cpt.784. [Epub ahead of print].