胃癌是世界癌癥死亡的三大原因之一,也是美國(guó)第15位最常見的癌癥。胃癌治療不佳的主要原因是早期癥狀很少,因此常常診斷不到患者疾病進(jìn)展。胃癌的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療包括鉑類聯(lián)合化療和單克隆抗體。然而,2006年至2011年,新診斷的癌癥的五年生存率僅為29.3%。對(duì)胃癌新靶點(diǎn)和治療策略的需求很大。
最近的基因組研究揭示了存在于人類胃癌中的GTPase RHOA中的突變。 RHOA信號(hào)通路激活許多下游效應(yīng)物,包括RHO相關(guān)蛋白激酶1和2(ROCK 1/2)。通過這一途徑,RHOA有助于調(diào)節(jié)細(xì)胞功能,如細(xì)胞生長(zhǎng)和入侵移動(dòng)到相鄰組織。ROCK 1/2可能是胃癌藥物開發(fā)的重要目標(biāo)嗎?
Isabel Hinsenkamp及其同事研究了ROCK 1/2抑制劑法舒地爾,以了解它是否對(duì)小鼠胃癌有效。
Hisenkamp使用裝備有2000Hz Smartbeam-II激光器的Bruker Daltonik的UltrafleXtreme MALDI-TOF / TOF質(zhì)譜儀檢查具有胃癌的轉(zhuǎn)基因小鼠的胃和肝組織。該組還在配有ESI / MALDI離子源的12T solariX儀器上在Bruker Daltonik進(jìn)行傅里葉變換離子回旋共振質(zhì)譜。
MALDI / MS研究表明,法舒地爾及其藥理活性代謝物羥基法舒地爾在肝臟中迅速積聚,并存在于所有解剖胃部區(qū)域。與周圍組織相比,腫瘤中的藥物沒有顯著的積累,但研究表明藥物大量分布于腫瘤。 MALDI-FTICR研究確定了小鼠胃癌的特異性可翻譯生物標(biāo)志物。
Hisenkamp的小組采用Bruker Albira II小動(dòng)物PET / SPECT / CT儀器進(jìn)行PET / CT研究,以確定法舒地爾對(duì)小鼠胃腫瘤的功效。他們每天以10mg / kg給藥小鼠,每周四次,持續(xù)四周,并發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞死亡,腫瘤體積大小減少。通過覆蓋活體處理和對(duì)照動(dòng)物的圖像來確定腫瘤的位置。對(duì)照動(dòng)物在腫瘤的解剖區(qū)域沒有發(fā)出任何信號(hào)。處死后,組織的PET / CT檢查結(jié)果顯示腫瘤大小減少,胃癌細(xì)胞增殖數(shù)減少。
PET / CT成像在臨床前藥物研究中提供了一些優(yōu)點(diǎn),因?yàn)樗哂懈哽`敏度和優(yōu)異的時(shí)間、空間分辨能力。通常,治療劑與用于檢測(cè)的合適的放射性核苷酸匹配。在這種情況下,[18 F] - 氟脫氧葡萄糖(FDG)常被用作放射性示蹤劑。
需要進(jìn)一步的研究來確定法舒地爾是一類一級(jí)的ROCK 1/2抑制劑,可以被開發(fā)為胃癌的治療方法。成像方法的強(qiáng)大組合,包括MALDI-TOF / TOF,MALDI-FTICR成像和PET / CT掃描提取結(jié)果來自一個(gè)實(shí)驗(yàn),而過去將需要對(duì)每個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)使用單獨(dú)的方法進(jìn)行一系列研究。
Hinsenkamp, I., Schulz, S., Roscher, M., Suhr, A., Meyer, B., Munteanu, B., . . . Burgermeister, E. (2016). Inhibition of Rho-Associated Kinase 1/2 Attenuates Tumor Growth in Murine Gastric Cancer. Neoplasia, 18(8), 500-511. doi:10.1016/j.neo.2016.07.002
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