跟著劉老師一起解讀指南

(二）對過濾器供應(yīng)商進(jìn)行管理時要注意哪些要素？“?

《指南》提到“藥品生產(chǎn)企業(yè)在選擇除菌過濾器供應(yīng)商時，應(yīng)審核供應(yīng)商提供的驗證文件和質(zhì)量證書，確保選擇的過濾器是除菌級過濾器。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將除菌過濾器廠家作為供應(yīng)商進(jìn)行管理，例如進(jìn)行文件審計或工廠現(xiàn)場審計、質(zhì)量協(xié)議和產(chǎn)品變更控制協(xié)議的簽訂等?！蹦敲磳^濾器供應(yīng)商進(jìn)行管理為什么如此重要？在管理時需要注意哪些要素呢？”

藥品生產(chǎn)企業(yè)為了控制生產(chǎn)風(fēng)險，會對供應(yīng)商進(jìn)行風(fēng)險評估，根據(jù)評估的結(jié)果來決定供應(yīng)商的管理策略。除菌過濾是生產(chǎn)工藝中的重要環(huán)節(jié)，因此對除菌過濾器的供應(yīng)商進(jìn)行科學(xué)合理的管理是保障藥品生產(chǎn)質(zhì)量和安全的重要環(huán)節(jié)。接下來我們從三個方面介紹對過濾器供應(yīng)商進(jìn)行管理時的重點考慮要素。

1.過濾器供應(yīng)商管理總述

藥品生產(chǎn)企業(yè)對除菌過濾器供應(yīng)商的管理通常會進(jìn)行文件審計、工廠現(xiàn)場審計、質(zhì)量協(xié)議和產(chǎn)品變更控制協(xié)議和簽訂等。

文件審計可以包括質(zhì)量管理系統(tǒng)ISO證書、工廠質(zhì)量管理的自我評估文件、除菌過濾器的驗證指南、除菌過濾器的質(zhì)量證書等文件的評估。

工廠現(xiàn)場審計可以包括工廠質(zhì)量管理系統(tǒng)、生產(chǎn)驗證、倉儲管理和供應(yīng)商管理等內(nèi)容。

質(zhì)量協(xié)議簽訂保障了使用者的權(quán)利，明確了供應(yīng)商的質(zhì)量職責(zé)。質(zhì)量協(xié)議的范圍可以包括產(chǎn)品的生產(chǎn)過程控制、變更控制、質(zhì)量記錄、質(zhì)量證書、產(chǎn)品投訴和召回處理流程、產(chǎn)品保修/責(zé)任范圍等。

產(chǎn)品變更控制協(xié)議的簽訂，可以及時獲取供應(yīng)商的產(chǎn)品變更信息，評估變更帶來的風(fēng)險以及采取相應(yīng)的措施。變更通知協(xié)議中可以約定變更通知的時間，變更的范圍。

2.除菌過濾器生產(chǎn)過程介紹

除菌過濾膜的生產(chǎn)是整個過濾器裝置生產(chǎn)中的重要環(huán)節(jié)。最常見的過濾膜生產(chǎn)是采用浸沒鑄造工藝，也有一些膜采用熱致相分離工藝和膜拉伸工藝。下面是浸沒鑄造工藝的介紹。

除菌過濾膜是通過浸沒鑄造方式將高分子聚合物鋪在薄膜上。高分子聚合物鑄模液需要進(jìn)行混合、脫氣和過濾，去除顆粒和氣泡。然后通過精確控制的凹槽鋪展到澆鑄滾筒上的薄膜表面。薄膜通過滾筒的滾動進(jìn)入浸沒液的池中，使?jié)茶T液中的有機溶劑擴(kuò)散出去。聚合物則經(jīng)過成核、生長和聚集形成的孔徑結(jié)構(gòu)。對于復(fù)合結(jié)構(gòu)的膜，通常是兩種鑄模液先后鋪入薄膜上形成復(fù)合結(jié)構(gòu)的膜。形成的膜隨后將被清洗去除殘留的有機溶劑，并且進(jìn)行表面化學(xué)修飾。其中澆鑄液的成分、浸沒液成分、澆鑄的厚度、澆鑄的速度、浸入池的溫度和流速等是整個鑄模生產(chǎn)過程的關(guān)鍵控制參數(shù)。

圖: 聚合物膜的鑄造流程

除菌過濾膜準(zhǔn)備后，將進(jìn)入過濾器裝置的生產(chǎn)。根據(jù)不同的濾芯形式和尺寸，對膜進(jìn)行切割和折疊，然后將過濾器的各個配件用熱熔和或者有機溶劑熔和的方式進(jìn)行組裝。組裝后的除菌過濾器用水沖洗潤濕后進(jìn)行完整性測試，測試通過的過濾器將被烘干、貼標(biāo)簽和包裝。在生產(chǎn)過程中，每根過濾器的信息將會被記錄用于追溯。對于無菌包裝的除菌過濾器將會被送往進(jìn)行輻照。輻照的劑量是經(jīng)過驗證的，通常是25-40KGy。輻照后的無菌過濾器要達(dá)到10^-6的無菌保證水平（SAL）。

出廠前檢驗

過濾器生產(chǎn)商必須進(jìn)行相關(guān)的驗證并結(jié)合批次放行之前的質(zhì)量檢驗來保證除菌過濾器的性能。除菌過濾器的包裝里通常都附帶質(zhì)量證書來保證每個放行的過濾器的生產(chǎn)、檢測和放行都遵循驗證中得到的參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該審核供應(yīng)商提供的驗證指南和質(zhì)量證書來確保選擇的過濾器就是除菌過濾器。同時了解各個檢測項目，選擇高質(zhì)量的除菌過濾器提高除菌過濾的保障。另外一方面藥品生產(chǎn)企業(yè)在使用除菌過濾器時不要超過過濾器驗證的條件。

除菌過濾器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和驗證項目通常包含生產(chǎn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、動物來源申明、微生物截留測試、完整性測試、USP生物安全測試（毒性測試和內(nèi)毒素測試）、流速測試、水壓測試、多次滅菌測試、潔凈度測試（可提取物測試、顆粒釋放測試和纖維脫落測試）等。其中過濾器的批次放行檢驗通常是抽樣檢驗，檢驗項目可能包括：細(xì)菌截留測試、USP細(xì)菌內(nèi)毒素測試、完整性測試、水壓測試、流速測試和可提取物測試。

3.過濾器生產(chǎn)主要缺陷和影響

除菌過濾器是除菌過濾無菌保證的關(guān)鍵，它的生產(chǎn)工藝和過程直接決定它的細(xì)菌截留性能和完整性。藥品生產(chǎn)企業(yè)通過了解供應(yīng)商的潛在生產(chǎn)缺陷，做好使用前物料質(zhì)量檢測工作，避免帶來生產(chǎn)過程中的損失。

濾膜生產(chǎn)過程中的很多因素都會影響到膜孔徑結(jié)構(gòu)的形成，從而影響膜的細(xì)菌截留能力。比如濾膜鑄造時溫度和濕度的控制、澆鑄薄膜層的拉伸速度、浸沒液的流動速度等，這些參數(shù)都需要研究并且精確控制。如果這些參數(shù)在生產(chǎn)過程中，有微小波動，都會導(dǎo)致膜的孔徑和厚度不均勻，甚至孔徑變大。由于膜的細(xì)菌截留檢測是抽樣檢測，這些波動引起的膜的質(zhì)量問題可能將不會被檢測發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致無菌產(chǎn)品出現(xiàn)污染。這些參數(shù)的控制問題也會引起不同批次間膜的差異，并在過濾時表現(xiàn)不穩(wěn)定。

除菌過濾器生產(chǎn)中，也有可能存在缺陷導(dǎo)致過濾器完整性測試失敗。如膜在折疊過程中可能會出現(xiàn)折疊處開裂，而導(dǎo)致膜不完整。膜和過濾器后蓋熱熔時，高的熱熔溫度可能會導(dǎo)致膜的邊緣出現(xiàn)質(zhì)量問題。另外過濾器各個組件熱熔時，粘合接縫處可能會有微細(xì)孔道或者氣泡，導(dǎo)致過濾器不完整。如果生產(chǎn)商不對過濾器進(jìn)行完整性測試，就有可能導(dǎo)致現(xiàn)場使用前就存在完整性測試失敗。

除菌過濾器生產(chǎn)中原料的控制和環(huán)境的控制都會影響過濾器的質(zhì)量。如膜生產(chǎn)或者過濾器裝置生產(chǎn)中用到的水質(zhì)如果沒有良好控制，可能會影響過濾器的性能。例如過濾器內(nèi)毒素檢測失敗的一個常見原因就是生產(chǎn)過程中的水質(zhì)問題。而過濾器生產(chǎn)環(huán)境潔凈度如顆粒、粉塵以及不同原料的交叉污染如果不能有效控制，也都會影響到過濾器成品的潔凈度，并對產(chǎn)品料液造成污染。