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科學(xué)家們使用成像方法來(lái)確定治療目標(biāo)并提高藥物療效。本文列出了成像技術(shù)最新的五個(gè)發(fā)展方向。
在藥物開發(fā)過(guò)程中，研究人員需要了解人類疾病的潛在機(jī)制以及治療如何影響疾病，用以改善治療方法。成像技術(shù)使科學(xué)家能夠更有效地研究藥物并使藥物變得更加有效。在這里，我們研究了成像的五個(gè)最新發(fā)展方向。
1. STED顯微鏡下的MitoPB Yellow標(biāo)記分子 為了應(yīng)對(duì)被剝奪的營(yíng)養(yǎng)素，線粒體融合在一起并增加嵴的數(shù)量。（左）來(lái)自延時(shí)序列的框架，顯示兩個(gè)單獨(dú)的線粒體融合在一起形成單個(gè)線粒體。線粒體的外膜是看不見的：我們看到內(nèi)膜融合在一起。（右）來(lái)自延時(shí)序列的框架，顯示單個(gè)線粒體內(nèi)的兩個(gè)嵴融合在一起。比例尺代表2mm（ ITbM，名古屋大學(xué)）。
日本名古屋大學(xué)轉(zhuǎn)化生物分子研究所（ITbM）領(lǐng)導(dǎo)的研究開發(fā)了一種名為MitoPB Yellow的標(biāo)記分子，用于STED顯微鏡。
這種分子被線粒體的內(nèi)膜吸收，在STED光束下具有長(zhǎng)壽命，使研究人員能夠觀察細(xì)胞內(nèi)的過(guò)程。根據(jù)研究人員的說(shuō)法，這可能導(dǎo)致可以預(yù)防細(xì)胞死亡的治療方法。
他們解釋說(shuō)，圖像的延時(shí)序列難以捕獲，因?yàn)闃?biāo)記分子通常在強(qiáng)烈的STED光束和熒光下降解。受損的標(biāo)記分子也可能對(duì)細(xì)胞有毒。然而，使用MitoPB Yellow技術(shù)可以消除了這些問(wèn)題。
該團(tuán)隊(duì)建議使用這種方法也可以使用單個(gè)STED激光進(jìn)行多色STED成像。
為了證明他們的技術(shù)，研究人員在已知導(dǎo)致結(jié)構(gòu)變化的條件下將線粒體與MitoPB Yellow放在一起。該團(tuán)隊(duì)以60納米的分辨率制作了圖像，并調(diào)查其生存反應(yīng)。
他們觀察到相鄰線粒體的內(nèi)膜融合在一起，并且在另一個(gè)案例中，由內(nèi)膜褶皺形成的線粒體內(nèi)的分隔，在單個(gè)線粒體內(nèi)也融合在一起。其他的線粒體分裂成小球，膨脹并失去了嵴。
未來(lái)的研究方向?qū)⑹峭ㄟ^(guò)制造一種熒光標(biāo)記分子來(lái)降低sted激光束的強(qiáng)度，這種熒光標(biāo)記分子在較長(zhǎng)波長(zhǎng)的光照射下會(huì)發(fā)光，從而降低能量。
2. Voltron 成像工具
美國(guó)霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所Janelia研究園區(qū)的研究人員開發(fā)了一種名為 Voltron 的新成像工具。根據(jù)開發(fā)人員的說(shuō)法，這種新的熒光技術(shù)使他們能夠比以前更精確，更長(zhǎng)時(shí)間地跟蹤活體動(dòng)物的神經(jīng)元活動(dòng)。這將使研究人員能夠更深入地研究神經(jīng)退行性疾病。
Voltron是一種由染料分子和特殊工程蛋白制成的模塊化系統(tǒng)。染料已經(jīng)在成像技術(shù)中使用了數(shù)十年，但在大腦中傳播，這意味著神經(jīng)元無(wú)法區(qū)分。
相反，新方法依賴于多部分電壓敏感蛋白，從而使科學(xué)家能夠?qū)l(fā)光目標(biāo)對(duì)準(zhǔn)特定的神經(jīng)元。
研究人員設(shè)計(jì)了動(dòng)物模型以包含這種蛋白質(zhì)。當(dāng)信號(hào)神經(jīng)元改變蛋白質(zhì)的行為時(shí)，他們看到染料分子變亮并以毫秒精度變暗。當(dāng)在顯微鏡下時(shí)，染料發(fā)出可以在視頻中捕獲的彩色光。
研究人員埃里克 施賴特（EricSchreiter）希望其他人采用這一技術(shù)，他說(shuō)，他們的理念是 盡快使他們開發(fā)的工具盡可能廣泛可用 。
3.紅外化學(xué)成像 普渡大學(xué)Weldon生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院副教授程繼新和普渡大學(xué)發(fā)現(xiàn)公園Birk納米技術(shù)中心主任Ali Shakouri、Mary Jo和Robert L.Kirk開發(fā)的寬場(chǎng)紅外光熱成像裝置圖，以及圖像。它將被用來(lái)識(shí)別活的胰腺癌細(xì)胞中（來(lái)源：葉蘭白/中國(guó)科學(xué)院）。
研究人員已經(jīng)開發(fā)出一種紅外化學(xué)成像技術(shù)，他們說(shuō)這種技術(shù)有助于確定腫瘤是惡性還是良性，減少不必要的外科手術(shù)并改善治療方法。
該技術(shù)由美國(guó)普渡大學(xué)和波士頓大學(xué)以及中國(guó)科學(xué)院的團(tuán)隊(duì)開發(fā)。這種方法可用于乳腺癌，前列腺癌和其他癌癥。
該技術(shù)使用生物標(biāo)記信息以亞微米分辨率成像?？梢杂成涞膮^(qū)域比以前大得多。作者說(shuō)，它 為生物材料標(biāo)本的高通量表征開辟了一條新途徑。
該過(guò)程使用鎖定攝像頭，使用紅外激發(fā)激光和可見探針激光照亮組織樣本，以測(cè)量不同溫度狀態(tài)之間的變化。與傳統(tǒng)的紅外顯微鏡相比，光熱檢測(cè)使研究人員能夠?qū)⒊上穹直媛式档鸵粋€(gè)數(shù)量級(jí)。該技術(shù)為研究人員提供了龐大的樣本區(qū)域，同時(shí)允許快速成像。來(lái)自樣品的細(xì)胞保持存活并且不需要任何干燥步驟，這是在先前技術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的。
4.單粒子低溫電子顯微鏡
美國(guó)凱斯西儲(chǔ)大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員開發(fā)了一種稱為單粒子低溫電子顯微鏡的新技術(shù)。他們用它來(lái)研究的精確模型藥物分子和蛋白受體之間的相互作用。
作者稱，該方法提供的數(shù)據(jù)可用于發(fā)現(xiàn)藥物分子并提高其有效性。
該技術(shù)包括將樣品冷卻至極低溫度，然后使用新開發(fā)的電子顯微鏡對(duì)其進(jìn)行成像。這使研究人員能夠以不到十億分之一米的速度觀察藥物/受體相互作用。 用格拉司瓊對(duì)5-HT3A受體復(fù)合物進(jìn)行2.9 冷凍電鏡重建。藥物結(jié)合袋的特寫視圖和格拉尼司瓊的密度圖（學(xué)分：凱斯西部?jī)?chǔ)備大學(xué)醫(yī)學(xué)院）。
參與這項(xiàng)研究的桑迪普巴斯克說(shuō)： 在過(guò)去，我們沒(méi)有信心在它的包袋里模擬這種藥物。 現(xiàn)在我們可以做到了。我們還可以通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)模擬觀察藥物在口袋里的移動(dòng)。
研究人員在他們的研究中使用了setrons，以找到提高療效的方法。他們發(fā)現(xiàn)藥物和受體的成分對(duì)結(jié)合至關(guān)重要，并使用成像方法來(lái)提高結(jié)合活性。
研究表明，setrons與受體在體內(nèi)的自然結(jié)合伙伴使用相同的連接位點(diǎn)，但形狀上略有差異。他們的發(fā)現(xiàn)可以使治療更加有效。
5.放射性成像示蹤劑 美國(guó)北卡羅萊納大學(xué)Lineberger綜合癌癥中心的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種制造放射性示蹤劑的方法，這種示蹤劑有助于藥物研發(fā)。
該方法利用了正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像的示蹤劑，使得將放射性標(biāo)簽貼到以前難以或甚至不可能貼標(biāo)簽的化合物上成為可能。
研究人員在他們的研究中打破了碳原子和氫原子的特定化學(xué)結(jié)構(gòu)，開發(fā)了一種新的方法來(lái)附著放射性分子氟-18（一種在PET成像中廣泛使用的同位素）。在激光器發(fā)出藍(lán)光的情況下，在加入催化劑材料以加速反應(yīng)后，研究人員可以打破結(jié)構(gòu)中現(xiàn)有的化學(xué)鍵并插入氟-18。一旦連接，示蹤劑會(huì)發(fā)射伽馬射線，這些射線會(huì)被成像所接收。
負(fù)責(zé)該研究的Zibo Li博士稱： PET是一種功能強(qiáng)大、發(fā)展迅速的技術(shù)，在醫(yī)學(xué)成像以及藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。 這一發(fā)現(xiàn)為從現(xiàn)有藥物中開發(fā)出更好的新藥開辟了一條全新的道路。
此外，研究人員正在努力完善他們的技術(shù)，以開發(fā)使用不同放射性藥物的示蹤劑，如碳-11。
結(jié)論
成像技術(shù)對(duì)于研究人員發(fā)現(xiàn)藥物靶點(diǎn)和改善現(xiàn)有藥物的療法至關(guān)重要。該領(lǐng)域的新發(fā)展使科學(xué)家們能夠加快研究并獲得更準(zhǔn)確的結(jié)果。
1.Live mitochondria seen in unprecedented detail: photobleaching in STED microscopy overcome [Internet]. Eurekalert!. 2019 [cited 8 August 2019]. Available from: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-08/nu-lms080719.php
2. Voltron imaging tool captures brain cell action in living animals [Internet]. Eurekalert!. 2019 [cited 8 August 2019]. Available from: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-08/hhmi-it072519.php
3.New Infrared Chemical Imaging Method to Diagnose Cancers | [Internet]. Medgadget. 2019 [cited 8 August 2019].
Available from: https://www.medgadget.com/2019/07/new-infrared-chemical-imaging-method-to-diagnose-cancers.html
4.New, high-resolution images reveal clues to improve anti-nausea drugs for cancer patients [Internet]. Eurekalert!. 2019 [cited 8 August 2019]. Available from: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-07/cwru-nhi072219.php
5.High-Resolution Electron Microscope Reveals Interactions Between Drugs and Receptors | [Internet]. Medgadget. 2019 [cited 8 August 2019]. Available from: https://www.medgadget.com/2019/07/high-resolution-electron-microscope-reveals-interactions-between-drugs-and-receptors.html
6.New method for developing medical imaging tracers discovered [Internet]. Drug Target Review. 2019 [cited 8 August 2019]. Available from: https://www.drugtargetreview.com/news/45453/method-medical-imaging-tracers-discovered/
1. STED顯微鏡下的MitoPB Yellow標(biāo)記分子 為了應(yīng)對(duì)被剝奪的營(yíng)養(yǎng)素，線粒體融合在一起并增加嵴的數(shù)量。（左）來(lái)自延時(shí)序列的框架，顯示兩個(gè)單獨(dú)的線粒體融合在一起形成單個(gè)線粒體。線粒體的外膜是看不見的：我們看到內(nèi)膜融合在一起。（右）來(lái)自延時(shí)序列的框架，顯示單個(gè)線粒體內(nèi)的兩個(gè)嵴融合在一起。比例尺代表2mm（ ITbM，名古屋大學(xué)）。
日本名古屋大學(xué)轉(zhuǎn)化生物分子研究所（ITbM）領(lǐng)導(dǎo)的研究開發(fā)了一種名為MitoPB Yellow的標(biāo)記分子，用于STED顯微鏡。
這種分子被線粒體的內(nèi)膜吸收，在STED光束下具有長(zhǎng)壽命，使研究人員能夠觀察細(xì)胞內(nèi)的過(guò)程。根據(jù)研究人員的說(shuō)法，這可能導(dǎo)致可以預(yù)防細(xì)胞死亡的治療方法。
他們解釋說(shuō)，圖像的延時(shí)序列難以捕獲，因?yàn)闃?biāo)記分子通常在強(qiáng)烈的STED光束和熒光下降解。受損的標(biāo)記分子也可能對(duì)細(xì)胞有毒。然而，使用MitoPB Yellow技術(shù)可以消除了這些問(wèn)題。
該團(tuán)隊(duì)建議使用這種方法也可以使用單個(gè)STED激光進(jìn)行多色STED成像。
為了證明他們的技術(shù)，研究人員在已知導(dǎo)致結(jié)構(gòu)變化的條件下將線粒體與MitoPB Yellow放在一起。該團(tuán)隊(duì)以60納米的分辨率制作了圖像，并調(diào)查其生存反應(yīng)。
他們觀察到相鄰線粒體的內(nèi)膜融合在一起，并且在另一個(gè)案例中，由內(nèi)膜褶皺形成的線粒體內(nèi)的分隔，在單個(gè)線粒體內(nèi)也融合在一起。其他的線粒體分裂成小球，膨脹并失去了嵴。
未來(lái)的研究方向?qū)⑹峭ㄟ^(guò)制造一種熒光標(biāo)記分子來(lái)降低sted激光束的強(qiáng)度，這種熒光標(biāo)記分子在較長(zhǎng)波長(zhǎng)的光照射下會(huì)發(fā)光，從而降低能量。
2. Voltron 成像工具
美國(guó)霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所Janelia研究園區(qū)的研究人員開發(fā)了一種名為 Voltron 的新成像工具。根據(jù)開發(fā)人員的說(shuō)法，這種新的熒光技術(shù)使他們能夠比以前更精確，更長(zhǎng)時(shí)間地跟蹤活體動(dòng)物的神經(jīng)元活動(dòng)。這將使研究人員能夠更深入地研究神經(jīng)退行性疾病。
Voltron是一種由染料分子和特殊工程蛋白制成的模塊化系統(tǒng)。染料已經(jīng)在成像技術(shù)中使用了數(shù)十年，但在大腦中傳播，這意味著神經(jīng)元無(wú)法區(qū)分。
相反，新方法依賴于多部分電壓敏感蛋白，從而使科學(xué)家能夠?qū)l(fā)光目標(biāo)對(duì)準(zhǔn)特定的神經(jīng)元。
研究人員設(shè)計(jì)了動(dòng)物模型以包含這種蛋白質(zhì)。當(dāng)信號(hào)神經(jīng)元改變蛋白質(zhì)的行為時(shí)，他們看到染料分子變亮并以毫秒精度變暗。當(dāng)在顯微鏡下時(shí)，染料發(fā)出可以在視頻中捕獲的彩色光。
研究人員埃里克 施賴特（EricSchreiter）希望其他人采用這一技術(shù)，他說(shuō)，他們的理念是 盡快使他們開發(fā)的工具盡可能廣泛可用 。
3.紅外化學(xué)成像 普渡大學(xué)Weldon生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院副教授程繼新和普渡大學(xué)發(fā)現(xiàn)公園Birk納米技術(shù)中心主任Ali Shakouri、Mary Jo和Robert L.Kirk開發(fā)的寬場(chǎng)紅外光熱成像裝置圖，以及圖像。它將被用來(lái)識(shí)別活的胰腺癌細(xì)胞中（來(lái)源：葉蘭白/中國(guó)科學(xué)院）。
研究人員已經(jīng)開發(fā)出一種紅外化學(xué)成像技術(shù)，他們說(shuō)這種技術(shù)有助于確定腫瘤是惡性還是良性，減少不必要的外科手術(shù)并改善治療方法。
該技術(shù)由美國(guó)普渡大學(xué)和波士頓大學(xué)以及中國(guó)科學(xué)院的團(tuán)隊(duì)開發(fā)。這種方法可用于乳腺癌，前列腺癌和其他癌癥。
該技術(shù)使用生物標(biāo)記信息以亞微米分辨率成像?？梢杂成涞膮^(qū)域比以前大得多。作者說(shuō)，它 為生物材料標(biāo)本的高通量表征開辟了一條新途徑。
該過(guò)程使用鎖定攝像頭，使用紅外激發(fā)激光和可見探針激光照亮組織樣本，以測(cè)量不同溫度狀態(tài)之間的變化。與傳統(tǒng)的紅外顯微鏡相比，光熱檢測(cè)使研究人員能夠?qū)⒊上穹直媛式档鸵粋€(gè)數(shù)量級(jí)。該技術(shù)為研究人員提供了龐大的樣本區(qū)域，同時(shí)允許快速成像。來(lái)自樣品的細(xì)胞保持存活并且不需要任何干燥步驟，這是在先前技術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的。
4.單粒子低溫電子顯微鏡
美國(guó)凱斯西儲(chǔ)大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員開發(fā)了一種稱為單粒子低溫電子顯微鏡的新技術(shù)。他們用它來(lái)研究的精確模型藥物分子和蛋白受體之間的相互作用。
作者稱，該方法提供的數(shù)據(jù)可用于發(fā)現(xiàn)藥物分子并提高其有效性。
該技術(shù)包括將樣品冷卻至極低溫度，然后使用新開發(fā)的電子顯微鏡對(duì)其進(jìn)行成像。這使研究人員能夠以不到十億分之一米的速度觀察藥物/受體相互作用。 用格拉司瓊對(duì)5-HT3A受體復(fù)合物進(jìn)行2.9 冷凍電鏡重建。藥物結(jié)合袋的特寫視圖和格拉尼司瓊的密度圖（學(xué)分：凱斯西部?jī)?chǔ)備大學(xué)醫(yī)學(xué)院）。
參與這項(xiàng)研究的桑迪普巴斯克說(shuō)： 在過(guò)去，我們沒(méi)有信心在它的包袋里模擬這種藥物。 現(xiàn)在我們可以做到了。我們還可以通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)模擬觀察藥物在口袋里的移動(dòng)。
研究人員在他們的研究中使用了setrons，以找到提高療效的方法。他們發(fā)現(xiàn)藥物和受體的成分對(duì)結(jié)合至關(guān)重要，并使用成像方法來(lái)提高結(jié)合活性。
研究表明，setrons與受體在體內(nèi)的自然結(jié)合伙伴使用相同的連接位點(diǎn)，但形狀上略有差異。他們的發(fā)現(xiàn)可以使治療更加有效。
5.放射性成像示蹤劑 美國(guó)北卡羅萊納大學(xué)Lineberger綜合癌癥中心的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種制造放射性示蹤劑的方法，這種示蹤劑有助于藥物研發(fā)。
該方法利用了正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像的示蹤劑，使得將放射性標(biāo)簽貼到以前難以或甚至不可能貼標(biāo)簽的化合物上成為可能。
研究人員在他們的研究中打破了碳原子和氫原子的特定化學(xué)結(jié)構(gòu)，開發(fā)了一種新的方法來(lái)附著放射性分子氟-18（一種在PET成像中廣泛使用的同位素）。在激光器發(fā)出藍(lán)光的情況下，在加入催化劑材料以加速反應(yīng)后，研究人員可以打破結(jié)構(gòu)中現(xiàn)有的化學(xué)鍵并插入氟-18。一旦連接，示蹤劑會(huì)發(fā)射伽馬射線，這些射線會(huì)被成像所接收。
負(fù)責(zé)該研究的Zibo Li博士稱： PET是一種功能強(qiáng)大、發(fā)展迅速的技術(shù)，在醫(yī)學(xué)成像以及藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。 這一發(fā)現(xiàn)為從現(xiàn)有藥物中開發(fā)出更好的新藥開辟了一條全新的道路。
此外，研究人員正在努力完善他們的技術(shù)，以開發(fā)使用不同放射性藥物的示蹤劑，如碳-11。
結(jié)論
成像技術(shù)對(duì)于研究人員發(fā)現(xiàn)藥物靶點(diǎn)和改善現(xiàn)有藥物的療法至關(guān)重要。該領(lǐng)域的新發(fā)展使科學(xué)家們能夠加快研究并獲得更準(zhǔn)確的結(jié)果。
1.Live mitochondria seen in unprecedented detail: photobleaching in STED microscopy overcome [Internet]. Eurekalert!. 2019 [cited 8 August 2019]. Available from: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-08/nu-lms080719.php
2. Voltron imaging tool captures brain cell action in living animals [Internet]. Eurekalert!. 2019 [cited 8 August 2019]. Available from: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-08/hhmi-it072519.php
3.New Infrared Chemical Imaging Method to Diagnose Cancers | [Internet]. Medgadget. 2019 [cited 8 August 2019].
Available from: https://www.medgadget.com/2019/07/new-infrared-chemical-imaging-method-to-diagnose-cancers.html
4.New, high-resolution images reveal clues to improve anti-nausea drugs for cancer patients [Internet]. Eurekalert!. 2019 [cited 8 August 2019]. Available from: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-07/cwru-nhi072219.php
5.High-Resolution Electron Microscope Reveals Interactions Between Drugs and Receptors | [Internet]. Medgadget. 2019 [cited 8 August 2019]. Available from: https://www.medgadget.com/2019/07/high-resolution-electron-microscope-reveals-interactions-between-drugs-and-receptors.html
6.New method for developing medical imaging tracers discovered [Internet]. Drug Target Review. 2019 [cited 8 August 2019]. Available from: https://www.drugtargetreview.com/news/45453/method-medical-imaging-tracers-discovered/
