核酸適配體（Aptamer）或核酸適體是一類具有特異性識(shí)別功能的單鏈DNA或者RNA核酸分子，利用指數(shù)富集的配體進(jìn)化技術(shù)（SELEX）從特定的寡核苷酸庫(kù)中篩選出來(lái)，能與靶分子特異性結(jié)合。

核酸適配體和蛋白肽鏈結(jié)合的示意圖

圖片來(lái)源：http://aptamer.icmb.utexas.edu/images/aptamer-rre_rev.jpg

從1990年第一篇核酸適配體的文章發(fā)表，距今已經(jīng)近30年的時(shí)間。最早是由Craig Tuerk 和Larry Gold在Science發(fā)表了相關(guān)研究成果，預(yù)測(cè)T4DNA polymerase可作為蛋白質(zhì)配體，并首次提到SELEX；同一年，Ellington,A.D.和Szostak，J.E.affinity命名aptamer，確認(rèn)RNA有完整的配體結(jié)合位點(diǎn)，預(yù)測(cè)保守序列區(qū)的結(jié)合和催化功能；1992年Bock LC、John Toole JJ首次篩選凝血酶ssDNA，ssDNA不存在生理作用，但卻具有抑制凝血酶催化纖維蛋白凝結(jié)的功能。至今，已經(jīng)有2000多種靶標(biāo)被報(bào)道。

類似“達(dá)爾文進(jìn)化理論”的SELEX

適配體和抗體

人們常將核酸適配體和抗體進(jìn)行比較，是因?yàn)閮烧呔哂泻芏嘞嗨浦?。兩者都具有親和性和特異性，都可與靶向目標(biāo)特異性結(jié)合，并因此特性應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

隨著篩選技術(shù)研究的發(fā)展，越來(lái)越多的把分子獲得高親和力的、高特異性的適配體，具有廣泛的應(yīng)用前景，特別是分子識(shí)別檢查的領(lǐng)域。與成熟的抗體實(shí)驗(yàn)相比，目前適配體可以補(bǔ)充抗體性能的不足，但是不能完全取代抗體。

為什么核酸適配體備受研究人員關(guān)注？

核酸適配體之所以受到廣大研究人員的關(guān)注，是因?yàn)槠洹翱梢宰隹贵w不能做的事”。核酸適配體的作用本質(zhì)是核酸分子折疊形成特定三維結(jié)構(gòu)而與生物靶標(biāo)高親和力、高特異性結(jié)合，具有與單克隆抗體相似的親和力與特異性，同時(shí)又具有抗體無(wú)法媲美優(yōu)點(diǎn)。

核酸適配體的優(yōu)點(diǎn)

核酸適配體的優(yōu)點(diǎn)包括：

親和力高，特異性強(qiáng)；

易于制備，可通過(guò)化學(xué)合成制備、改造與標(biāo)記，可在體外篩選，可高通量獲得；免疫原性和毒性低；

目標(biāo)靶范圍廣，包括離子、小分子、多肽、蛋白質(zhì)、細(xì)胞、組織切片等；

化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，不易受pH、溫度等環(huán)境因素影響而變性；

容易修飾，可操作性強(qiáng)。

以上這些優(yōu)點(diǎn)使其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景，因此在基礎(chǔ)研究及應(yīng)用研究領(lǐng)域均呈現(xiàn)了快速發(fā)展的趨勢(shì)。

核酸適配體的廣泛應(yīng)用前景

核酸適配體在分析化學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥物研發(fā)及基因調(diào)控等領(lǐng)域已經(jīng)成為重要的研究工具。

（1）發(fā)現(xiàn)新靶標(biāo)及生物標(biāo)記物

作為親和分子，用于復(fù)雜液相樣品中差異分子的鑒定和腫瘤細(xì)胞及完整微生物的差異分子鑒定；

（2） 作為已知靶標(biāo)的生物探針

可代替抗體進(jìn)行免疫組化、ELONA、便攜式生物傳感器、可視化檢測(cè)試劑及體內(nèi)成像等方面的應(yīng)用，在以上多個(gè)方面尤其是便攜式生物傳感器方面的研究已經(jīng)取得很大進(jìn)展；

（3）適配體藥物

一是本身作為生物技術(shù)藥物及藥物解毒劑，具有脫靶效應(yīng)優(yōu)勢(shì)；二是作為靶向藥物的導(dǎo)向分子(Aptamer-guided drug,AGD)，用于精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域。2005年FDA已批準(zhǔn)上市了第一個(gè)核酸適配體藥物，商品名為Macugen；

（4）蛋白質(zhì)組學(xué)

 在蛋白組學(xué)的研究中，用核酸適配體制備成的核酸配基陣列具有抗體芯片和2-D膠不可比擬的優(yōu)勢(shì)，成為備受青睞的一項(xiàng)工具。

核酸適配體面臨的問(wèn)題與挑戰(zhàn)

核酸適配體發(fā)展將近30年的時(shí)間，但仍有很多問(wèn)題，阻礙了其實(shí)際應(yīng)用的腳步。

例如體內(nèi)表現(xiàn)很差，在血液中易被降解；核酸分子結(jié)構(gòu)太小，腎清除速度快，作為藥物時(shí)藥物動(dòng)力學(xué)性能差；核酸適配體作為核酸分子探針，化學(xué)作用力非常有限，增加了不易被結(jié)合的靶標(biāo)分子的時(shí)候篩選難度，且靈敏度不夠高；利用適配體發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)時(shí)，缺乏高通量篩選及鑒定的方法；作免疫組化應(yīng)用時(shí)，可用的特異性適配體還較少，臨床應(yīng)用不受認(rèn)可，亟待推廣等等問(wèn)題。

有研究人員笑稱，研究這么久，卻沒(méi)有成熟的產(chǎn)品，很怕會(huì)失業(yè)。當(dāng)然，即便道路長(zhǎng)且阻，研究人員也從未放棄，始終積極尋求突破。

“春天”不遠(yuǎn)，未來(lái)可期

2019年5月25日，在譚蔚泓院士的支持下，北京核酸適配體交叉技術(shù)學(xué)會(huì)成立，這是核酸適配體研究領(lǐng)域的第一個(gè)學(xué)術(shù)組織，聚集了北京各大高校、科研院所的研究人員，共同致力于核酸適配體的發(fā)展。

有人說(shuō)，核酸適配體的“春天”就要到來(lái)。過(guò)去十年，越來(lái)越多的科學(xué)家積極投身到核酸適配體的研究中來(lái)，使得該領(lǐng)域得到了迅猛發(fā)展。希望通過(guò)科學(xué)工作者們辛勤的付出，核酸適配體能夠早日實(shí)現(xiàn)從基礎(chǔ)研究到實(shí)際應(yīng)用的跨越，真正迎來(lái)“春天”。