微流控芯片技術(shù)是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要前沿方向，具有高通量、多靶點(diǎn)、快速、精準(zhǔn)、操作簡(jiǎn)便等特點(diǎn)，可廣泛應(yīng)用于分子生物學(xué)、醫(yī)藥、免疫等領(lǐng)域。近日，復(fù)旦大學(xué)孔繼烈教授就微流控技術(shù)以及其團(tuán)隊(duì)在微流控技術(shù)產(chǎn)業(yè)化方面的進(jìn)展做了詳細(xì)報(bào)告。

孔繼烈教授簡(jiǎn)介：

男, 1964年生，1983-1993年分別獲復(fù)旦大學(xué)學(xué)士、碩士和博士，1996-1998年分別在美國(guó)肯塔基州路易威爾大學(xué)和康州州立大學(xué)做博士后。 

復(fù)旦大學(xué)教授、博士生導(dǎo)師，國(guó)家杰出青年科學(xué)基金獲得者，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院PI，教育部創(chuàng)新科學(xué)儀器工程研究中心主任。在化學(xué)/生物傳感器及微流控芯片分析系統(tǒng)、熒光檢測(cè)儀器研制等領(lǐng)域取得有影響的成果，先后主持基金委重點(diǎn)/面上項(xiàng)目、“973”子課題、“863”項(xiàng)目等。已在包括J.Am.Chem.Soc.，Angew.Chem. Int. Ed. Anal.Chem. ACS Nano等知名學(xué)術(shù)刊物發(fā)表SCI論文330余篇，被同行引用12500余次，獲得國(guó)家發(fā)明專利40余項(xiàng)。任《Am. J. Anal.Chem.》、《分析化學(xué)》、《分析科學(xué)學(xué)報(bào)》、《分析儀器》、《電化學(xué)》等刊物編委，中國(guó)儀器儀表學(xué)會(huì)電分析化學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任、化學(xué)傳感器專業(yè)委員會(huì)委員。

從“廟堂之高”的基礎(chǔ)研究到“江湖之遠(yuǎn)”的技術(shù)發(fā)明

科學(xué)儀器的源頭是分析化學(xué)專業(yè)，但其更多的應(yīng)用在生物醫(yī)藥以及診療等領(lǐng)域。近年來(lái)，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”概念的出現(xiàn)，更是急切呼喚創(chuàng)新分析測(cè)量技術(shù)與儀器。“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的最核心的部分是“精準(zhǔn)的診斷”，這也是新藥研發(fā)及提出新興治療方案的前提。作為生物醫(yī)療領(lǐng)域的前端，像現(xiàn)在非常熱門的靶向診療（診療一體化），要求首先在診斷層面明確知道是什么原因?qū)е录膊〉陌l(fā)生。無(wú)論是常見病癥還是癌癥，都需要微流控這樣的技術(shù)出現(xiàn)。

從宏觀的層面來(lái)講，無(wú)論是蛋白質(zhì)水平相關(guān)儀器，還是核酸水平相關(guān)儀器，國(guó)產(chǎn)醫(yī)療器械市場(chǎng)占有率還很低。上海三甲醫(yī)院，很多都在使用羅氏、雅培、西門子的設(shè)備。即便在生化水平，即小分子的診斷設(shè)備，國(guó)內(nèi)雖有很多公司在做，但是與世界上先進(jìn)設(shè)備相比，仍有很大的差距。

從學(xué)科角度來(lái)講，微流控技術(shù)衍生于分析化學(xué)，而無(wú)論從學(xué)科知識(shí)的構(gòu)成，還是人才培養(yǎng)，都是多種相關(guān)學(xué)科交叉的結(jié)果。儀器的產(chǎn)業(yè)化是一個(gè)系統(tǒng)工程，要集聚非常多的交叉學(xué)科的人才，單純依靠分析化學(xué)或者微流控技術(shù)，都不能完成一臺(tái)整體的集成化設(shè)備的制造。因?yàn)檫@還涉及到軟、硬件支持，材料學(xué)，多種加工工藝，以及越來(lái)越多的新技術(shù)（如3D打印等技術(shù)）。此外，還要有生物醫(yī)學(xué)、創(chuàng)新診斷方法學(xué)等多方面的共同結(jié)合。

作為高校，要集聚這么多人才進(jìn)行同一個(gè)項(xiàng)目，非常困難。因此，國(guó)家也在鼓勵(lì)創(chuàng)業(yè)平臺(tái)，將不同領(lǐng)域的專業(yè)人才聚集起來(lái)，共同進(jìn)行儀器的研發(fā)生產(chǎn)。目前，孔繼烈教授與他之前指導(dǎo)畢業(yè)的博士們正在做這件事。

微流控領(lǐng)域存在的“多、少”問(wèn)題

目前，微流控技術(shù)，尤其是微流控領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)化還有很多問(wèn)題，主要包括以下幾個(gè)方面：

1、進(jìn)口多，國(guó)產(chǎn)少。

首先涉及到的很多器件，如光學(xué)器件、光電轉(zhuǎn)換器件等，大部分性能很好的器件多來(lái)自美國(guó)、日本等國(guó)家。因此不單是整機(jī)的技術(shù)缺乏，上游的零部件技術(shù)也很缺乏。從整體來(lái)講，現(xiàn)狀是蛋白質(zhì)、核酸檢測(cè)的二類醫(yī)療器械，無(wú)論是化學(xué)發(fā)光還是電化學(xué)發(fā)光設(shè)備，大部分是羅氏、梅里埃等公司的。

2、上游多，下游少

“上游多，下游少”是指在研究過(guò)程中，大部分研究者做的是上游方法學(xué)的研究，雖然很前沿，反映了這個(gè)學(xué)科發(fā)展最新的聚焦點(diǎn)，但是往下延伸的比較少。很多微流控方向的研究生，發(fā)了很多SCI文章，之后就不了了之了。

3、前端多，后端少

研究人員可以做方法，做技術(shù)，甚至可以搭一個(gè)裝置，但是沒有辦法定型，也沒有辦法做質(zhì)控的標(biāo)準(zhǔn)。比如從計(jì)量的角度，這個(gè)產(chǎn)品怎么檢驗(yàn)？怎么能達(dá)標(biāo)？企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，甚至國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)全面缺乏。當(dāng)然這不是一家單位就能做的，需要行業(yè)內(nèi)多家單位協(xié)同完成。

4、器件多，集成少 

 早些時(shí)候，很多實(shí)驗(yàn)室可以自行搭一臺(tái)裝置。例如最早在實(shí)驗(yàn)室做微流控，用數(shù)字化的光譜儀、光纖和光電檢測(cè)器件組裝而成。但是，這不是一臺(tái)完整的儀器，因?yàn)闊o(wú)法在同一個(gè)軟件中發(fā)送指令進(jìn)行信號(hào)提取、信號(hào)處理和出具結(jié)果等等，這和儀器是有距離的。

離心式微流控芯片核酸檢測(cè)儀的技術(shù)及應(yīng)用

離心式微流控芯片核酸檢測(cè)儀（原型機(jī)）是孔繼烈教授團(tuán)隊(duì)研制的第一代微流控設(shè)備，包括芯片系統(tǒng)、溫度控制系統(tǒng)、高速旋轉(zhuǎn)系統(tǒng)、光電檢測(cè)系統(tǒng)等模塊。研發(fā)目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)核酸的提取和擴(kuò)增放在同一個(gè)芯片中完成，這在第一代原型機(jī)還無(wú)法實(shí)現(xiàn)。

2017年，孔教授團(tuán)隊(duì)開始第二代產(chǎn)品開發(fā)，在光路、電路、信號(hào)放大、離心盤的可控性等方面進(jìn)行了優(yōu)化，可實(shí)現(xiàn)在同一個(gè)檢測(cè)平臺(tái)上做多種需求的靶點(diǎn)數(shù)、樣本數(shù)的檢測(cè)，如8個(gè)靶點(diǎn)4個(gè)通道或4個(gè)靶點(diǎn)8個(gè)通道或2個(gè)靶點(diǎn)16個(gè)通道的盤。

第二代設(shè)備叫做核酸檢測(cè)一體機(jī)，孔教授團(tuán)隊(duì)正在將一體機(jī)做成三類醫(yī)療器械——將來(lái)可以和醫(yī)院檢驗(yàn)科對(duì)接的設(shè)備，在30分鐘內(nèi)完成樣本前處理，包括細(xì)胞的破碎，DNA的釋放，原位擴(kuò)增及檢測(cè)。對(duì)于傳統(tǒng)PCR 檢測(cè)是革命性的突破。

從方法學(xué)的角度來(lái)講，該設(shè)備融合了很多基礎(chǔ)研究的成果，包括蛋白質(zhì)、DNA的納米分子診斷技術(shù)、微流控驅(qū)動(dòng)技術(shù)、集成技術(shù)、區(qū)域精準(zhǔn)控溫技術(shù)、高敏熒光檢測(cè)技術(shù)、微流控盤快/慢速切換技術(shù)，可實(shí)現(xiàn)多模塊集成工作。

該設(shè)備的應(yīng)用方向十分廣泛，包括公共衛(wèi)生、食品安全、檢驗(yàn)檢疫、以及基于微流控的免疫抗原抗體反應(yīng)等等。已開發(fā)的典型的應(yīng)用案例如下：

1、8種不同種屬肉的同時(shí)溯源，特異性和靈敏度非常高。

2、非洲豬瘟特異性檢測(cè)，可做到高通量現(xiàn)場(chǎng)快速篩查，靈敏度達(dá)到10個(gè)拷貝。

3、轉(zhuǎn)基因大豆檢測(cè)，可以很快完成多種轉(zhuǎn)基因亞型的溯源。

4、降鈣素原（PCT）微流控免疫檢測(cè)，是針對(duì)臨床感染的蛋白質(zhì)指標(biāo)的新型檢測(cè)方式，目前檢測(cè)靈敏度顯著高于傳統(tǒng)同類儀器。

結(jié)語(yǔ)

早在東漢時(shí)期，張衡就發(fā)明了候風(fēng)地動(dòng)儀。然而近代以來(lái)，中國(guó)的科學(xué)儀器發(fā)展卻落后于世界上許多國(guó)家。這要求相關(guān)研究人員，不僅要專注于創(chuàng)新基礎(chǔ)研究，更要積極促進(jìn)儀器產(chǎn)業(yè)化，追求知行合一”，推動(dòng)國(guó)產(chǎn)科學(xué)儀器的發(fā)展。