在世界范圍內(nèi)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)相關(guān)疾病已經(jīng)成為各年齡段患者中致病率和致死率最高的一類疾病。盡管多年來對于中樞神經(jīng)相關(guān)疾病的科學(xué)和臨床研究一直未有停歇，然而針對這類疾病的治療方法仍然極其有限。其中需要面臨的最大挑戰(zhàn)是如何有效地跨越血腦屏障，將藥物，尤其是大分子藥物，投遞入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。因此，開發(fā)新型、普適性強、并能跨越血腦屏障的藥物投遞平臺，將是治療中樞神經(jīng)相關(guān)疾病的關(guān)鍵突破。

盧云峰教授

UCLA盧云峰教授團隊

近日，美國加州大學(xué)洛杉磯分校(UCLA)盧云峰教授團隊在材料學(xué)領(lǐng)域的綜合性權(quán)威期刊Advanced Materials (2018年，IF：21.950)上發(fā)表封面文章(圖1)，題目為“A Bioinspired Platform for Effective Delivery of Protein Therapeutics to the Central Nervous System”，報道了新型中樞神經(jīng)系統(tǒng)投遞平臺，通過將蛋白類藥物包裹在含有膽堿和乙酰膽堿類似物的納米膠囊中，實現(xiàn)高效的中樞神經(jīng)系統(tǒng)投遞。該研究論文的第一作者為吳迪博士。

圖1：研究成果發(fā)表于材料領(lǐng)域權(quán)威期刊Advanced Materials.

盡管血腦屏障對進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分子具有極其苛刻的選擇性和限制性，但為滿足大腦內(nèi)部的營養(yǎng)及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)需求，其對某些分子如乙酰膽堿和膽堿卻有大量的受體表達和高效的轉(zhuǎn)運機制。受其啟發(fā)，研究者利用納米膠囊技術(shù)將含有膽堿和乙酰膽堿的類似物(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿(MPC))包裹于蛋白類藥物表面，在膽堿轉(zhuǎn)運體及乙酰膽堿受體的介導(dǎo)下，使蛋白類藥物得以高效的穿透血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(圖2)。

圖2：納米膠囊的制備及中樞神經(jīng)系統(tǒng)投遞原理示意圖

為顯示該方法的普適性，研究者利用納米膠囊運載了多類蛋白分子，如牛血清蛋白(BSA)，辣根過氧化物酶(HRP)，利妥昔單抗(RTX)和神經(jīng)生長因子(NGF)等。透射電子顯微鏡下，納米膠囊顯示為表面為中性，直徑為30納米的球形分子，利用可降解交聯(lián)劑的斷裂使納米膠囊破裂從而實現(xiàn)蛋白載體的有效釋放(圖3)。

圖3：納米膠囊水合半徑(a)，表面電性(b)，形貌(c)，釋放(d)及釋放后蛋白分子活性(e，f)的測定

在小鼠和恒河猴動物模型中，該技術(shù)的中樞系統(tǒng)投遞效率得到了有效的驗證。納米膠囊包裹的蛋白在小鼠的體內(nèi)分布實驗中，顯示出高于未包裹的蛋白對照組40余倍的投遞效率。同時，靜脈注射一天后在采集到的恒河猴的腦脊液中，通過透射電子顯微鏡研究者觀察到大量的具有相同大小(30 納米)和形貌的納米膠囊分子。其在恒河猴腦脊液中的濃度最高可達血液濃度的5.6%。研究者還發(fā)現(xiàn)，該納米膠囊的中樞神經(jīng)系統(tǒng)投遞效率具有顯著的劑量依賴性，提高靜脈注射濃度可顯著提高其中樞神經(jīng)系統(tǒng)投遞效率，這意味著該投遞效率仍有巨大的提升空間(圖4)。

圖4：納米膠囊小鼠體內(nèi)分布(a)，恒河猴腦脊液中納米膠囊形貌(b)，濃度(c)及腦脊液濃度占血漿濃度百分比(d)

由于該方法制備簡單，高度適用于各種蛋白藥物，中樞神經(jīng)系統(tǒng)投遞效率高，并具有良好的生物安全性，這一技術(shù)為蛋白類藥物用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的治療開辟了全新的道路，具有重大的理論研究和臨床轉(zhuǎn)化意義。

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