質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)及其在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中研究進(jìn)展

張浩1,2,3, 韓國(guó)軍1,2,3

1北京大學(xué)跨學(xué)部生物醫(yī)學(xué)工程系；2北京大學(xué)口腔醫(yī)院；

3 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部醫(yī)學(xué)技術(shù)研究院。

質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)（Mass Cytometry）是近年來(lái)應(yīng)用最為廣泛的單細(xì)胞技術(shù)之一種。其將流式細(xì)胞技術(shù)與質(zhì)譜分析技術(shù)結(jié)合在一起，用金屬同位素代替熒光標(biāo)記特異性抗體或探針，并利用質(zhì)譜來(lái)定量同位素標(biāo)簽，可以在單細(xì)胞水平完成多種生物標(biāo)志物的檢測(cè)分析，包括核酸、蛋白質(zhì)及其它小分子。其具有高通量、高靈敏度和高穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)，尤其適合于腫瘤、免疫、血液、藥物和遺傳學(xué)等學(xué)科的研究。當(dāng)前新冠病毒COVID-19對(duì)人體免疫系統(tǒng)造成嚴(yán)重侵害，質(zhì)譜流式技術(shù)能夠更深入、全面的分析人體免疫系統(tǒng)的各種細(xì)胞亞型及其比例的變化，并預(yù)測(cè)臨床病程的變化趨勢(shì)，對(duì)于早期診斷、治療與病理研究具有重要意義。

（一） 質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)發(fā)展歷史

圖?1美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院Garry?Nolan?實(shí)驗(yàn)室中三臺(tái)質(zhì)譜流式儀器：?CyTOF?1，?CyTOF?2，CyTOF?3?（Helios）和BD公司熒光流式細(xì)胞儀LSR?II。[1]

質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)從最初的分析方法學(xué)概念到單細(xì)胞儀器裝置、最終在基礎(chǔ)生物學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)中取得重要的應(yīng)用，經(jīng)過(guò)近二十年的發(fā)展歷程。圖1為2015年美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)與微生物學(xué)系Garry Nolan教授實(shí)驗(yàn)室中三臺(tái)不同型號(hào)CyTOF質(zhì)譜流式儀與BD公司熒光流式細(xì)胞儀同時(shí)使用的照片。回顧質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)的發(fā)展歷史，有三位重要的科學(xué)家作出了杰出的貢獻(xiàn)。如圖2中所示，首先2002年清華大學(xué)張新榮教授在學(xué)術(shù)期刊Analytical Chemistry中第一次提出元素標(biāo)記策略用于電感耦合等離子體質(zhì)譜的生物大分子檢測(cè)的方法學(xué)研究[2]；2009年加拿大多倫多大學(xué)的Scott Tanner教授在學(xué)術(shù)期刊Analytical Chemistry中首次發(fā)布質(zhì)譜流式細(xì)胞儀（Cytometry for Time of Flight，CyTOF）的研究工作[3]，并成立DVS Sciences公司將傳統(tǒng)流式細(xì)胞術(shù)與電感耦合等離子體質(zhì)譜相結(jié)合，推出了首臺(tái)商用質(zhì)譜流式分析儀器。2011年斯坦福大學(xué)Garry Nolan教授首次將質(zhì)譜流式技術(shù)成功應(yīng)用于臨床血癌免疫性疾病的單細(xì)胞的表型與磷酸化蛋白信號(hào)通路研究[4]，開創(chuàng)了質(zhì)譜流式醫(yī)學(xué)應(yīng)用的新篇章。2014年，DVS Sciences公司和質(zhì)譜流式技術(shù)被美國(guó)Fluidigm公司收購(gòu)，隨后分別于與2015年和2017年陸續(xù)推出了Helios質(zhì)譜流式系統(tǒng)和Hyperion組織成像系統(tǒng)以及700多種相關(guān)抗體和預(yù)設(shè)計(jì)標(biāo)記試劑盒。目前為止，全球已經(jīng)安裝超過(guò)200臺(tái)質(zhì)譜流式細(xì)胞儀，中國(guó)擁有30臺(tái)以上。并且，已經(jīng)有50多個(gè)臨床試驗(yàn)使用了質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)，這表明高通量、高靈敏、高穩(wěn)定的質(zhì)譜流式時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨。

圖2?質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)三位主要奠基人：圖A左一為清華大學(xué)張新榮教授；圖A右一為加拿大多倫多大學(xué)Scott?Tanner教授；?圖B第一排右一為美國(guó)斯坦福大學(xué)Garry?Nolan。

（二） 質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)原理

質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)主要工作原理是通過(guò)重金屬同位素標(biāo)記抗體或探針，然后識(shí)別細(xì)胞表面或內(nèi)部信號(hào)，被標(biāo)記的細(xì)胞以細(xì)胞懸液形式進(jìn)入霧化器，隨后樣品在等離子體內(nèi)發(fā)生汽化，產(chǎn)生離子云、離子在四級(jí)桿內(nèi)根據(jù)質(zhì)荷比進(jìn)行篩選，然后在時(shí)間飛行器中通過(guò)已知強(qiáng)度的電場(chǎng)加速后到達(dá)檢測(cè)器，而其到達(dá)檢測(cè)器的飛行時(shí)間與離子質(zhì)量有關(guān)。最后將原子質(zhì)量譜的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為細(xì)胞表面或內(nèi)部的信號(hào)分子數(shù)據(jù)，并通過(guò)專業(yè)計(jì)算機(jī)分析軟件對(duì)獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行降維處理分析，從而得到細(xì)胞外部表型和內(nèi)部信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)結(jié)果。

圖3?質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)金屬穩(wěn)定同位素標(biāo)記探針。包括標(biāo)記單克隆抗體分子的稀土同位素；標(biāo)記細(xì)胞編碼的貴金屬同位素；標(biāo)記細(xì)胞周期的鹵素[1]。

北京大學(xué)韓國(guó)軍教授首次建立了48種穩(wěn)定同位素單克隆抗體統(tǒng)一標(biāo)記策如圖3所示，并定量分析了鑭系、釔、銦、鈀同位素間的CyTOF質(zhì)譜干擾。系統(tǒng)性的建立了標(biāo)準(zhǔn)方法用于同位素標(biāo)記抗體定量分析、抗體活性與選擇性驗(yàn)證、以及抗體細(xì)胞染色濃度優(yōu)化等，被多個(gè)國(guó)際質(zhì)譜流式實(shí)驗(yàn)室作為同位素抗體標(biāo)記標(biāo)準(zhǔn)手冊(cè)使用。

與傳統(tǒng)流式技術(shù)相比，質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)主要有以下優(yōu)勢(shì)：① 前者使用熒光基團(tuán)偶聯(lián)抗體或分子，后者主要通過(guò)金屬同位素進(jìn)行標(biāo)記，因?yàn)榧?xì)胞中不含或很少含有這些金屬同位素，因此背景信號(hào)較低，檢測(cè)數(shù)據(jù)可靠性較高；② 傳統(tǒng)熒光流式采用激光器和光電倍增管作為檢測(cè)手段，最多可同時(shí)檢測(cè)通道數(shù)不足20個(gè)，而質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)使用ICP-MS作為檢測(cè)手段，不僅提高了檢測(cè)通道數(shù)，可同時(shí)檢測(cè)100個(gè)左右參數(shù)，而且避免了通道信號(hào)之間的串色干擾，無(wú)補(bǔ)償或補(bǔ)償非常小，使方案設(shè)計(jì)更加容易。③ 除可以在單細(xì)胞水平進(jìn)行自身多參數(shù)分析以外，還可以檢測(cè)分析一些金屬治療藥物的分布及代謝情況，比如順鉑類化療藥物等。但質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)當(dāng)前也存在一些問(wèn)題，比如樣本采集速度慢，每秒最多約1000個(gè)事件；測(cè)量不同樣本之間需要程序清潔，導(dǎo)致每個(gè)樣本平均測(cè)樣時(shí)間延長(zhǎng)；由于樣本被氣化，所以無(wú)法進(jìn)行前向散射和側(cè)向散射測(cè)量，也不能分選回收細(xì)胞進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)等。

（三）質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)的應(yīng)用

3.1 細(xì)胞表型鑒定與信號(hào)通路檢測(cè)

質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)非常適合對(duì)復(fù)雜的細(xì)胞表型進(jìn)行深層次分析，可以區(qū)分在疾病發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮不同作用的相似細(xì)胞，這對(duì)疾病的個(gè)體化治療具有重要意義。Su等人通過(guò)對(duì)結(jié)直腸癌患者血液中的T細(xì)胞群進(jìn)行質(zhì)譜流式分析，展示了患者個(gè)體及不同患者之間 T 細(xì)胞亞群的表型多樣性[5]。此外，Lelieveldt等用HSNE進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，在免疫細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了稀有細(xì)胞群[6]。

分析細(xì)胞因子可以為研究免疫激活狀態(tài)提供新的視角。Vendrame 等人利用 CyTOF評(píng)估細(xì)胞因子對(duì)自然殺傷 (NK) 細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)白介素 (IL)-12/IL-15/ IL-18刺激可顯著增加NK細(xì)胞中γ干擾素 (IFN‐γ)的表達(dá)[7]。Doyle等對(duì)丙型肝炎病毒(HCV)感染患者的肝臟和外周血中的漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(pDCs)進(jìn)行了研究，證明肝臟pDC具有多功能性，能夠在慢性HCV感染期間產(chǎn)生大量的IFN-γ 和其他免疫調(diào)節(jié)因子[8]。隨著檢測(cè)細(xì)胞因子的報(bào)道不斷增多，CyTOF將可能成為免疫細(xì)胞功能研究中不可或缺的工具。

細(xì)胞受外界刺激后，細(xì)胞內(nèi)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)會(huì)做出相應(yīng)反應(yīng)。使用靶向磷酸化蛋白的金屬螯合抗體，CyTOF能夠檢測(cè)單個(gè)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路。Shinko等人為臨床血樣提供了磷酸化信號(hào)蛋白染色的優(yōu)化方案[9]。廈門大學(xué)周大旺教授團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用 CyTOF質(zhì)譜流式細(xì)胞儀發(fā)現(xiàn)了Hippo信號(hào)通路中轉(zhuǎn)錄共激活因子TAZ在調(diào)節(jié) CD4+初始T細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞的過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵調(diào)控作用及其重要機(jī)理[10]。

3.2細(xì)胞周期鑒定、RNA和蛋白質(zhì)的共同檢測(cè)

細(xì)胞周期改變是腫瘤進(jìn)展、生物發(fā)育和免疫調(diào)節(jié)的重要方面。Behbehani 等人開發(fā)了一種新的CyTOF方法來(lái)描繪細(xì)胞周期階段，分別使用IdU、磷酸化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤抗體、細(xì)胞周期蛋白 B1抗體、細(xì)胞周期蛋白 A 抗體和磷酸化組蛋白H3抗體來(lái)標(biāo)記S、G0、G1、G2、和 M 期細(xì)胞[11]。并利用這種細(xì)胞周期鑒定方法，研究展示了介導(dǎo)急性髓性白血病化療敏感性的細(xì)胞周期差異[12]。

為了能夠在單細(xì)胞分辨率下同時(shí)檢測(cè) RNA 和蛋白質(zhì)，F(xiàn)rei 等人開發(fā)了 RNA 鄰近連接技術(shù) (PLAYR)[13]。PLAYR包括雜交、連接、滾環(huán)擴(kuò)增和檢測(cè)四個(gè)階段。針對(duì)目標(biāo)RNA設(shè)計(jì)兩個(gè)相鄰區(qū)段的探針，與目標(biāo)RNA結(jié)合后再與Backbone和Insert兩個(gè)探針進(jìn)行雜交，隨后Backbone和Insert探針連接成一個(gè)環(huán)，做為后續(xù)滾環(huán)擴(kuò)增的模板，與帶有金屬標(biāo)簽的探針雜交后就可以擴(kuò)增并檢測(cè)了。PLAYR的優(yōu)勢(shì)在于可以同時(shí)兼容蛋白檢測(cè)，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，可以先用抗體對(duì)胞內(nèi)外蛋白進(jìn)行標(biāo)記，然后在用PLAYR流程對(duì)RNA進(jìn)行原位標(biāo)記和擴(kuò)增。我們可以根據(jù)表面Marker對(duì)細(xì)胞進(jìn)行亞群分析，深入研究每個(gè)亞群中信號(hào)通路、轉(zhuǎn)錄因子的激活及其相關(guān)基因的表達(dá)。并且利用PLAYR監(jiān)測(cè)脂多糖刺激后PBMCs中8個(gè)細(xì)胞因子mRNA和18個(gè)蛋白表位的變化，揭示了每個(gè)細(xì)胞的功能能力與其蛋白標(biāo)記物表達(dá)之間的相關(guān)性。

3.3 質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)成像

Geisen 等人使用 CyTOF 對(duì)組織樣本進(jìn)行成像以獲得蛋白質(zhì)空間組學(xué)[14]。他們提出的IMC （Imaging Mass Cytometry）技術(shù)使用分辨率為 1 μm 的激光光斑進(jìn)行燒蝕、霧化、電離，并通過(guò)惰性氣流傳送到質(zhì)譜檢測(cè)器。IMC 被認(rèn)為是具有里程碑意義的發(fā)展，因?yàn)樗趤喖?xì)胞分辨率下將細(xì)胞間相互作用和的空間信息聯(lián)系在一起，并能同時(shí)分析多達(dá)50種參數(shù)。自推出以來(lái)，IMC 正迅速被應(yīng)用于各個(gè)研究領(lǐng)域。Damond 等人使用 IMC 對(duì)4例非糖尿病患者、4例首發(fā)1型糖尿病患者和4例長(zhǎng)期1型糖尿病患者的胰島進(jìn)行研究，描述了人類1型糖尿病的進(jìn)展，并發(fā)現(xiàn)在發(fā)病之前β胰島素細(xì)胞表型已經(jīng)發(fā)生改變[15]。另一類元素標(biāo)記的單細(xì)胞成像技術(shù)是利用二次離子質(zhì)譜SIMS（Secondary Imaging Mass Spectrometry），圖4為北京大學(xué)韓國(guó)軍教授利用NanoSIMS 50L質(zhì)譜對(duì)Hela單細(xì)胞核中新生成的DNA與RNA的時(shí)空分析[16]。

圖4?基于二次離子質(zhì)譜的高分辨Hela細(xì)胞核成像技術(shù)與人工智能機(jī)器學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)分析。

3.4 新冠肺炎檢測(cè)及治療

?Silvin等人對(duì)COVID-19 患者外周血進(jìn)行單細(xì)胞CyTOF及RNA測(cè)序，發(fā)現(xiàn)血漿內(nèi)鈣結(jié)合蛋白水平和非典型單核細(xì)胞減少可以鑒別嚴(yán)重的COVID-19患者[17]。Schrepping等人對(duì)全血和外周血單個(gè)核細(xì)胞進(jìn)行RNA測(cè)序和單細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)分析，揭示了SARS-CoV-2感染后免疫系統(tǒng)的反應(yīng)[18]。而Rendeiro等人利用質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行空間成像，研究包括SARS-CoV-2 感染在內(nèi)的人類急性肺損傷的細(xì)胞組成和空間結(jié)構(gòu)。從而使我們能夠從結(jié)構(gòu)、免疫學(xué)和臨床角度提出生物學(xué)上可解釋的肺病理圖譜，為理解COVID-19和一般的肺損傷病理學(xué)提供了重要的基礎(chǔ)[19]。

（四）總結(jié)

質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)相較傳統(tǒng)熒光流式細(xì)胞技術(shù)具有可以同時(shí)檢測(cè)更多參數(shù)不需補(bǔ)償、方案設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單、靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)。其多參數(shù)檢測(cè)的特征尤其適合對(duì)細(xì)胞表型、細(xì)胞因子、信號(hào)通路等進(jìn)行深層次分析，適用于腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、傳染病、血液病、藥物臨床試驗(yàn)、預(yù)后評(píng)估等方面研究。但質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)也存在采樣較慢、清潔費(fèi)時(shí)、成本較高等問(wèn)題，因此還需研究人員根據(jù)自己的實(shí)驗(yàn)?zāi)康募靶枨筮M(jìn)行選擇。

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【作者簡(jiǎn)介】

張浩 博士

?2020級(jí)北京大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)技術(shù)專業(yè)科研型博士，導(dǎo)師韓國(guó)軍教授。碩士就讀于山東大學(xué)口腔醫(yī)院（導(dǎo)師劉少華教授），從事血管瘤臨床治療及泡沫硬化劑的改良研究，發(fā)表SCI論文4篇。目前師從韓國(guó)軍教授，主要從事口腔鱗癌單細(xì)胞質(zhì)譜研究及質(zhì)譜病理診斷新方法研究。

韓國(guó)軍?研究員

北京大學(xué)跨學(xué)部生物醫(yī)學(xué)工程系研究員、博士生導(dǎo)師，北京大學(xué)口腔醫(yī)院雙聘博士生導(dǎo)師。2013年畢業(yè)于清華大學(xué)化學(xué)系（導(dǎo)師張新榮教授），2013至2020年在美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院Mass Cytometry創(chuàng)始人Garry Nolan課題組從事新一代質(zhì)譜流式相關(guān)技術(shù)與臨床醫(yī)學(xué)應(yīng)用研究。曾獲教育部自然科學(xué)一等獎(jiǎng)，并在Nature Communications、Nature Protocols、Cell Reports、Angew Chem、Anal Chem、Cytometry等發(fā)表論文20余篇。目前主要從事質(zhì)譜新技術(shù)在臨床醫(yī)學(xué)中應(yīng)用研究，與北京大學(xué)口腔醫(yī)院、北京大學(xué)第三醫(yī)院、北京大學(xué)第一醫(yī)院開展單細(xì)胞質(zhì)譜流式臨床精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究。

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