除了一張跑步機(jī)辦公桌，皮特·德利斯特恩(Pieter Dorrestein)在加利福尼亞大學(xué)圣迭戈分校(UCSD)的辦公室并沒(méi)有什么特別：一張圓形工作臺(tái)周圍擺滿了椅子，書架上滿是期刊、論文和書籍，還有許多表彰他個(gè)人及其工作的獎(jiǎng)?wù)隆?p>　　但一旦他開始給來(lái)訪者演示他的工作，一切突然就變得神奇了起來(lái)。他在電腦上打開一份3D的空間展示畫面：畫面中有四個(gè)人圍坐在桌子旁，其中一個(gè)就是德利斯特恩本人——他們看起來(lái)就像是被濺上了顏色鮮亮的油漆。為了制作這個(gè)畫面，研究人員將房間的每個(gè)平面，甚至包括屋子里的人用棉簽擦拭了幾百次，然后用質(zhì)譜技術(shù)分析棉簽來(lái)鑒定其中的化學(xué)物質(zhì)。

皮特·德利斯特恩的方法能夠揭示微生物在復(fù)雜群落中的作用與功能

　　這幅畫面揭示了許多關(guān)于這個(gè)空間和空間里的人的信息。德利斯特恩的兩名同事是重度咖啡飲者：在他們的手上和臉上檢測(cè)到了咖啡因的斑點(diǎn)，同時(shí)在地板上也有相當(dāng)大的一塊斑點(diǎn)，那是一片之前殘留的咖啡漬。德利斯特恩不喝咖啡，但也在四處留下了蹤跡——既有個(gè)人護(hù)理用品，也有他根本都不記得自己用過(guò)的普通甜味劑。他很驚訝，他觸碰過(guò)的許多地方甚至發(fā)現(xiàn)了驅(qū)蟲劑避蚊胺(DEET)，但他至少六個(gè)月沒(méi)有用過(guò)這種化學(xué)物質(zhì)了。

　　畫面里也有辦公室其他生物的蹤跡，比如寄居在人體皮膚上的微生物。德利斯特恩曾用質(zhì)譜技術(shù)觀察過(guò)這些微生物產(chǎn)生的小分子代謝產(chǎn)物，得到了關(guān)于微生物如何形成群落并與其他微生物、人類寄主以及它們寄居的環(huán)境互相作用的詳細(xì)圖象。

　　他分析了來(lái)自植物、海水、偏遠(yuǎn)部落以及人類患病肺部等的微生物群落，想要發(fā)現(xiàn)這些化學(xué)物質(zhì)之間的交流方式：它們是怎樣告知彼此某個(gè)地方是否適合寄居，又是如何為了領(lǐng)地而戰(zhàn)斗的呢?這項(xiàng)工作可以鑒定出先前未知的微生物及它們產(chǎn)生的有用物質(zhì)，比如說(shuō)抗生素。

　　“這項(xiàng)研究的應(yīng)用十分廣泛，”加利福尼亞大學(xué)舊金山分校(UCSD)格萊斯頓研究所的比較基因組學(xué)專家凱蒂·波拉德(Katie Pollard)評(píng)論道。由于許多微生物都無(wú)法直接培養(yǎng)和研究，所以這些原位(in situ)檢測(cè)方式的出現(xiàn)影響重大?！蓖瑫r(shí)，上個(gè)月美國(guó)白宮科學(xué)技術(shù)政策辦公室公布的，投資5.21億美元的國(guó)家微生物組計(jì)劃(National Microbiome Initiative)中的部分研究目標(biāo)，也可通過(guò)這項(xiàng)技術(shù)直接實(shí)現(xiàn)。該計(jì)劃公布時(shí)，德利斯特恩也在現(xiàn)場(chǎng)。

　　在這個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域，德利斯特恩仍舊潛心于構(gòu)建實(shí)用工具，以及進(jìn)行富有成效的合作，這使他分外引人注目?！捌ぬ厥钦娴膶?duì)此感興趣，并且非常具有創(chuàng)造性?！蔽鞅碧窖髧?guó)家實(shí)驗(yàn)室的生物科學(xué)主管珍妮特·揚(yáng)松(Janet Jansson)說(shuō)道。她曾于今年四月到訪UCSD，當(dāng)時(shí)德利斯特恩問(wèn)她，能否擦拭她的一只手用以實(shí)驗(yàn)研究?！拔艺f(shuō)，‘太好了!可以的!我想要參與到這項(xiàng)研究中來(lái)!’”揚(yáng)松回憶道，“他的研究既有趣又激動(dòng)人心，所有人都非常愿意參與進(jìn)來(lái)?！?p>　　攀巖時(shí)做出的人生選擇

　　德利斯特恩成長(zhǎng)于新西蘭。16歲時(shí)他到美國(guó)亞利桑那州的圖森走親戚，在那里迷上了攀巖這項(xiàng)運(yùn)動(dòng)。由于自己家鄉(xiāng)地形平坦，根本沒(méi)有攀巖的場(chǎng)地，他申請(qǐng)到位于弗拉格斯塔夫的北亞利桑那大學(xué)讀書——這里位于亞利桑那、新墨西哥、科羅拉多和猶他四州的交界處，有大量的石山可以攀登。他的專業(yè)是地理和化學(xué)，可他仍一心撲在攀巖上。但1998年大學(xué)畢業(yè)后，攀爬加利福尼亞州約塞米蒂國(guó)家公園中一面900米高的巖壁的經(jīng)歷令他開始重新思考人生規(guī)劃。

　　當(dāng)時(shí)他的最高一處固定點(diǎn)距離頂端的巖石只有50米，他意識(shí)到如果自己這時(shí)沒(méi)抓穩(wěn)，就會(huì)飛速往下掉落100米，直到安全繩索繃緊，把他狠狠砸在花崗巖上。他說(shuō)，自己當(dāng)時(shí)感到的不是害怕，而寧可說(shuō)是他的無(wú)畏困擾著他?！拔耶?dāng)時(shí)想，如果我繼續(xù)攀巖事業(yè)，可能不會(huì)有什么好結(jié)果，”他回憶道，“所以我用繩索降了下去?！?p>　　那天，他開車回到位于弗拉格斯塔夫的家，開始填寫申請(qǐng)研究生的表格。最后他來(lái)到了康奈爾大學(xué)研究微生物產(chǎn)生小分子物質(zhì)(比如維生素B1)的機(jī)理。就是在這里，他第一次接觸到質(zhì)譜(mass spectrometry)技術(shù)。

　　通俗地說(shuō)，質(zhì)譜技術(shù)就是將復(fù)雜的分子破碎分離，使其離子化并且測(cè)量出碎片分子的質(zhì)量，從而計(jì)算樣品分子組成成分的技術(shù)。德利斯特恩就是利用這種像條形碼一樣的質(zhì)譜技術(shù)，為樣品中的每種化學(xué)物質(zhì)創(chuàng)造出各自特異的標(biāo)記。

　　德利斯特恩對(duì)這項(xiàng)技術(shù)深感興趣，因此畢業(yè)后來(lái)到伊利諾伊大學(xué)香檳分校的化學(xué)生物學(xué)家尼爾·凱萊赫(Neil Kelleher)的實(shí)驗(yàn)室繼續(xù)博士后工作。凱萊赫倡導(dǎo)使用“自上而下”的質(zhì)譜技術(shù)，即采用完整的而不是消解過(guò)的蛋白質(zhì)直接放入儀器檢測(cè)。利用這種方式，研究人員可以鑒定出蛋白質(zhì)上的微小修飾，但是過(guò)程卻很耗時(shí)。德利斯特恩在剛來(lái)到伊利諾伊的前兩個(gè)月里就發(fā)展出一種快捷方式，可以系統(tǒng)地檢驗(yàn)相當(dāng)大分子量的酶?！拔覀儗⒃疽阅暧?jì)數(shù)的工作量壓縮到了幾十天內(nèi)完成?！钡吕固囟髡f(shuō)道。他在博士后工作的兩年內(nèi)最終聯(lián)名發(fā)表了17篇論文?！捌ぬ夭粌H具有創(chuàng)造性，同時(shí)又干勁十足，而且能夠用難以置信的能力來(lái)完成課題，這簡(jiǎn)直太難得了?！眲P萊赫評(píng)價(jià)道。目前凱萊赫在西北大學(xué)任職。?

兩位健康人身上的400處采樣揭示了皮膚上的化學(xué)物質(zhì)及微生物名錄

　　2006年，德利斯特恩加入U(xiǎn)CSD任職——不過(guò)，當(dāng)該校藥理學(xué)院院長(zhǎng)帕爾梅·泰勒(Palmer Taylor)簽署了能讓他來(lái)做質(zhì)譜成像的MALDI-TOF-MS(基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜儀)的采購(gòu)單時(shí)，一切才是真正的開始?！斑@改變了我的整個(gè)世界。”他說(shuō)。

　　看到微生物間的“軍備競(jìng)賽”

　　質(zhì)譜成像技術(shù)不僅能鑒定樣品中分子物質(zhì)，同時(shí)還能提供空間信息。MALDI-TOF利用激光來(lái)加熱并電離分子物質(zhì)，研究人員用激光束掃描2D樣品，可以捕獲樣品中不同分子精確位置信息的“圖像”。這項(xiàng)技術(shù)可應(yīng)用于鑒定并定位腫瘤切片中的生物標(biāo)記物，但德利斯特恩感興趣的是微生物，他想要知道能否直接掃描在皮氏培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的微生物菌落并鑒定它們的代謝產(chǎn)物。

　　沒(méi)有人做過(guò)這種嘗試。德利斯特恩覺(jué)得這可能是因?yàn)榇蠹叶紦?dān)心這會(huì)污染昂貴的質(zhì)譜儀——“但是把微生物直接放到儀器里進(jìn)行檢測(cè)也一樣會(huì)污染儀器?！彼运隽艘粋€(gè)簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)，讓一名本科生薩拉·魏茨(Sara Weitz)來(lái)掃描芽孢桿菌菌落。

　　這次實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生的圖像不是最漂亮的，但是他們發(fā)現(xiàn)這種流程是可行的。他將圖像結(jié)果發(fā)送給了保羅·斯特雷特(Paul Straight)，一名剛剛?cè)肼毜弥蒉r(nóng)工大學(xué)的微生物學(xué)家。“他當(dāng)時(shí)完全目瞪口呆。”德利斯特恩說(shuō)道。兩組科研團(tuán)隊(duì)合作采用質(zhì)譜成像技術(shù)檢測(cè)了緊鄰生長(zhǎng)的枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)和天藍(lán)色鏈霉菌(Streptomyces coelicolor)的菌落。通過(guò)探索兩種菌落交界處的空間信息，他們鑒定到了這兩種微生物彼此相互競(jìng)爭(zhēng)所用的分子物質(zhì)。

　　德利斯特恩表示，將這場(chǎng)微生物的軍備競(jìng)賽可視化的過(guò)程，令他回想起1928年亞歷山大·弗萊明(Alexander Fleming)從可以殺死細(xì)菌的霉菌中分離出青霉素的故事。質(zhì)譜成像技術(shù)可以快速鑒定到這種互作的化學(xué)物質(zhì)，很有可能加速新型抗生素的篩選。

　　德利斯特恩決定轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)室的工作重心，幾乎專門來(lái)研究這些技術(shù)方法。他那是還是一名青年研究員，他認(rèn)識(shí)的所有人都不建議他冒這個(gè)險(xiǎn)。但院長(zhǎng)泰勒鼓勵(lì)他馬上申請(qǐng)終身教職?！捌ぬ卦诜治龊陀?jì)算領(lǐng)域潛力非常突出，經(jīng)常能夠擺脫思維局限性，”泰勒說(shuō)，“他之前的研究項(xiàng)目都發(fā)展得十分迅速?！?p>　　觀測(cè)不純凈樣本的問(wèn)題在于，其產(chǎn)生的數(shù)據(jù)會(huì)十分混亂。掃描微生物菌落會(huì)產(chǎn)生數(shù)以千計(jì)的條形碼，但是其中大部分都不知道與什么有關(guān)，相當(dāng)于一堆沒(méi)有注釋的信息?！斑@就好像在昏暗的路燈下看東西，”德利斯特恩說(shuō)，“人們只能‘看到’之前鑒定過(guò)的分子物質(zhì)，但是絕大多數(shù)分子都是未知的?！睋P(yáng)松也認(rèn)為這是這一領(lǐng)域目前的一個(gè)大挑戰(zhàn)：“用質(zhì)譜儀來(lái)分析特征是可行的，但僅憑這些特征仍很難鑒定分子物質(zhì)是什么。”

　　為了分析這些龐大的數(shù)據(jù)，德利斯特恩與UCSD的計(jì)算生物學(xué)家努諾·班代拉(Nuno Bandeira)合作，根據(jù)樣品分子與已知分子的關(guān)系將條形碼和分子物質(zhì)分類，這使得研究人員開始從計(jì)算分析的角度預(yù)測(cè)上千種代謝物的結(jié)構(gòu)和功能。但是目前依然有大量的數(shù)據(jù)沒(méi)有得到注釋：盡管世界范圍內(nèi)有數(shù)千人從事質(zhì)譜研究工作，但大部分人只對(duì)他們感興趣的幾個(gè)分子進(jìn)行了注釋。

　　因此，2014年起，德利斯特恩與班代拉實(shí)驗(yàn)室的研究生王明迅(音，Mingxun Wang)開始嘗試眾包注釋。他們建立了一個(gè)網(wǎng)站，取名為“全球天然產(chǎn)物分子互作網(wǎng)絡(luò)”作為數(shù)據(jù)庫(kù)和數(shù)據(jù)分析工具，使得研究人員們能夠揭示相關(guān)分子物質(zhì)的關(guān)系、將相似分子歸類并比較數(shù)據(jù)庫(kù)?！八⒌倪@個(gè)網(wǎng)站給這一領(lǐng)域的發(fā)展帶來(lái)了巨大幫助。”揚(yáng)松說(shuō)道。

　　團(tuán)隊(duì)合作

　　德利斯特恩成功的關(guān)鍵因素之一就是他的合作精神。微生物組DNA及RNA測(cè)序?qū)＜伊_布·奈特(Rob Knight)就和德利斯特恩在同一棟建筑里工作，他們將測(cè)序與質(zhì)譜技術(shù)相結(jié)合來(lái)進(jìn)行研究。去年，德利斯特恩實(shí)驗(yàn)室的一位博士后阿米娜·布斯利瑪尼(Amina Bouslimani)在一位男性志愿者和一位女性志愿者身上選取400個(gè)點(diǎn)進(jìn)行采樣，并將實(shí)驗(yàn)重復(fù)了兩次。一組樣品送往奈特實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行微生物測(cè)序，另一組樣品則通過(guò)質(zhì)譜儀來(lái)鑒定與微生物共存的天然及人工的化學(xué)物質(zhì)。

　　實(shí)驗(yàn)要求志愿者在采樣前三天禁止洗澡或使用化妝品，可樣品中仍有上百種微生物的化學(xué)特征被美容產(chǎn)品和衛(wèi)生用品中的化學(xué)物質(zhì)遮蓋掉了。不過(guò)研究人員仍舊發(fā)現(xiàn)了微生物群落與局部化學(xué)物質(zhì)之間的一致性：比如說(shuō)，女性陰道部位的細(xì)菌就與炎癥分子有關(guān)。德利斯特恩表示，這樣的聯(lián)系可用來(lái)判斷微生物-寄主互作的假說(shuō)。

　　布斯利瑪尼目前正在分析來(lái)自志愿者手部及手機(jī)等個(gè)人用品上的樣品。這項(xiàng)目前還未發(fā)表的工作顯示，人們會(huì)在接觸過(guò)的物體上留下獨(dú)特而恒久的化學(xué)標(biāo)記——就像德利斯特恩辦公室的那副圖像一樣。

　　阿米娜和德利斯特恩認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)可以在司法科學(xué)上有所應(yīng)用。采自嫌疑人皮膚的樣品可用來(lái)分析其化學(xué)特征是否與犯罪現(xiàn)場(chǎng)相符。在缺乏DNA或指紋證據(jù)的情況下，罪犯留下的化學(xué)物質(zhì)也可以提供生活檔案：他們用過(guò)的物品以及身上攜帶的微生物都可以合成畫像?！盎蛟S這些化學(xué)特征能夠幫助調(diào)查者縮小搜查范圍?！辈妓估斈嵴f(shuō)道。

　　去年，德利斯特恩與紐約大學(xué)的微生物學(xué)家瑪利亞·多明戈斯-貝略(Maria Dominguez-Bello)等人合作，想要了解人類在不穿戴服飾的情況下皮膚情況及其微生物多樣性。他們從巴西瑪瑙斯、坦桑尼亞哈扎等偏遠(yuǎn)部落的居民身上采集了樣品，并將其與采集地點(diǎn)附近非部落居民的樣品相比較。利用德利斯特恩的質(zhì)譜技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)部落居民的微生物群落及皮膚化學(xué)物質(zhì)的多樣性要高于生活方式較為現(xiàn)代的非部落居民。德利斯特恩說(shuō)，目前正在進(jìn)行的工作也有一些驚人的結(jié)果：巴西某一村莊的居民皮膚上具有多種藥物分子，這說(shuō)明他們與外來(lái)者的接觸要比之前預(yù)測(cè)的多。

　　德利斯特恩表示，這項(xiàng)技術(shù)也可以應(yīng)用于改善海洋生態(tài)環(huán)境，或者提高農(nóng)業(yè)效率，以減少溫室氣體排放。提到這些想法時(shí)，他整個(gè)人身體前傾，表現(xiàn)得十分激動(dòng)。但問(wèn)及他下一步將選擇什么樣的研究課題時(shí)，他首先提到的還是人類健康?！皩?duì)我們而言，這是顯而易見又直截了當(dāng)?shù)摹覀兪紫冗€是想要幫助病人?！彼f(shuō)。

　　德利斯特恩與奈特，還有UCSD的成人囊性纖維化門診主任道格·康拉德(Doug Conrad)等人合作發(fā)展了快速微生物診斷測(cè)試手段。囊性纖維化會(huì)引起肺部粘液的堆積，從而受到細(xì)菌周期性的感染。這種感染需要抗生素的積極治療——但有時(shí)候細(xì)菌會(huì)產(chǎn)生抗藥性。德利斯特恩及其同事通過(guò)分析來(lái)自囊性纖維化患者的粘液樣品得到的質(zhì)譜結(jié)果數(shù)據(jù)，鑒定到了未被標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)藥技術(shù)發(fā)現(xiàn)過(guò)的微生物群落。

　　今年剛剛加入德利斯特恩實(shí)驗(yàn)室的博士后路易斯-菲利克斯(Louis-Félix Nothias-Scaglia)目前正在分析牛皮癬患者的皮膚，而牛皮癬通常被認(rèn)為是免疫系統(tǒng)過(guò)度活躍引起的。如果能夠在患者皮膚上發(fā)現(xiàn)健康皮膚中不存在的某種細(xì)菌產(chǎn)生的分子物質(zhì)，路易斯-菲利克斯解釋道，那么就有可能用于開發(fā)治療或者甚至預(yù)防牛皮癬的藥物。這樣的話，利用微生物的改變來(lái)預(yù)測(cè)牛皮癬的發(fā)生，就能令患者減少免疫抑制藥物的使用。

　　將這種數(shù)據(jù)密集型的技術(shù)應(yīng)用到標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試中又將是一個(gè)挑戰(zhàn)?！翱隙〞?huì)有人說(shuō)這太復(fù)雜了，不可能推廣開來(lái)。”康拉德說(shuō)。“在某種程度上，我能理解這種看法。但我們現(xiàn)在的發(fā)展勢(shì)頭不錯(cuò)，繼續(xù)按照目前的方法做下去或許就能得到不錯(cuò)的結(jié)果?！?p>　　但德利斯特恩想要的不僅僅是維持現(xiàn)狀繼續(xù)做下去，他想要改變目前的狀況，尤其是正在蓬勃發(fā)展的微生物組學(xué)研究領(lǐng)域。他認(rèn)為學(xué)科發(fā)展就是要經(jīng)歷不同的階段：第一階段注重于微生物的鑒定，而第二階段就是利用質(zhì)譜等技術(shù)探明這些微生物究竟在干什么。

　　是什么驅(qū)動(dòng)著微生物群落的建立?它們采用怎樣的代謝方式?微生物之間、微生物與寄主之間又是如何互相作用的?“如果你能從根本上理解了這些問(wèn)題，”德利斯特恩說(shuō)，“那么你就可以開始控制它了?！彼J(rèn)為，第三階段就是控制微生物。通過(guò)操縱微生物群落，是不是就能添加必需成分來(lái)改變?nèi)梭w健康、情緒和運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)了呢?德利斯特恩認(rèn)為這些問(wèn)題的答案就擺在他面前，而他只需進(jìn)一步探索。