十年研究，徐華強教授突破gpcr信號傳導(dǎo)領(lǐng)域世界級難題

?近日，2016藥明康德生命化學(xué)研究獎評選結(jié)果新鮮出爐。中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員、中國科學(xué)院受體結(jié)構(gòu)與功能重點實驗室主任徐華強教授憑借受體結(jié)構(gòu)與功能研究領(lǐng)域的累累碩果，摘得2016藥明康德生命化學(xué)研究獎“杰出成就獎”。徐華強教授主要研究的領(lǐng)域是gpcr（g蛋白偶聯(lián)受體）的結(jié)構(gòu)與作用機制。在全球，這個充滿魅力的研究領(lǐng)域正不斷為醫(yī)藥業(yè)帶來新的活力——至少有三分之一的小分子藥物是gpcr的激活劑或者拮抗劑，還有更多這樣的候選藥物小分子在臨床研發(fā)中。全世界多個頂尖實驗室和企業(yè)都在這一領(lǐng)域競相研發(fā)。在這個重要的領(lǐng)域，徐華強教授持續(xù)攻堅十年，取得了多項重大突破。他在gpcr結(jié)構(gòu)方面的多項研究攻克了許多未解難題，被學(xué)術(shù)界譽為結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究領(lǐng)域的里程碑，轟動了國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界與藥學(xué)界。一個激動人心的藥物研發(fā)領(lǐng)域2012年，羅伯特·萊夫科維茨（robert?j.?lefkowitz）和布萊恩·克比爾卡（brian?k.?kobilka）兩位科學(xué)家因“g蛋白偶聯(lián)受體研究”獲得當年的諾貝爾化學(xué)獎。這一發(fā)現(xiàn)揭開了人體信息交流系統(tǒng)的許多秘密：我們的身體究竟是如何感知外部世界，并將這些信號“通知”到各個細胞。然而，gpcr信號通路的多樣性和復(fù)雜性決定了這一諾獎成果的取得并不是一個領(lǐng)域研究的完結(jié)，而是意味著更多探索旅程的開始。在細胞通訊中，作為信號蛋白的arrestin與多種g蛋白都可以結(jié)合gpcr，以傳遞重要的指令，執(zhí)行例如生長調(diào)控和激素分泌等眾多基本生命過程。不過，g蛋白信號通路和arrestin信號通路在生理作用上截然不同。arrestin通過脫敏作用會阻止g蛋白的激活，并通過內(nèi)化作用的過程將gpcr回收。長期以來，科學(xué)家們對于arrestin如何結(jié)合gpcr、如何激活不同組的細胞信號、以及這與g蛋白和gpcr互作之間的差別知之甚少。這極大地限制了許多潛在藥物的研發(fā)。實際上，如果能靶向作用于其中一條信號通路，那么這樣的gpcr抑制劑往往更可能成為理想的藥物分子。相比非選擇性的藥物，它們能夠帶來更好的療效和更少的不良副作用。然而，要想得到這樣的小分子，就必需了解它們與gpcr之間的詳細作用過程。小細胞大貢獻，毫厘之間進化生命醫(yī)學(xué)過去十年間，徐華強教授所領(lǐng)導(dǎo)的團隊始終致力于揭示arrestin與?gpcr?rhodopsin構(gòu)成的復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。沉浸于探索分子世界的他們，終于在去年取得了突破性進展，將生命過程的一條路徑展現(xiàn)給了世界。 ▲徐華強教授的發(fā)現(xiàn)攻克世界級的科學(xué)難題研究中，徐華強教授創(chuàng)造性地采用了“最亮”的x射線自由電子激光技術(shù)lcls（linac?coherent?light?source，目前世界上最強的x射線自由電子激光器，能夠以比以往x-射線源強10億倍的亮度發(fā)射x-射線脈沖），生成了與gpcr結(jié)合arrestin時的首個三維圖像。這一發(fā)現(xiàn)攻克了細胞信號傳導(dǎo)領(lǐng)域的世界級科學(xué)難題，也為開發(fā)選擇性更高的藥物奠定了理論基礎(chǔ)，使開發(fā)出副作用更小、更有效的心臟病、神經(jīng)退行性疾病和癌癥等疾病療法成為可能。徐華強教授表示：“在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域，對藥物靶點蛋白的結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系理解越深，開發(fā)出高效低毒藥物的幾率就越大。”去年這一里程碑成果一經(jīng)發(fā)布在《自然》期刊上后，馬上在生物醫(yī)學(xué)界引起熱議，該新聞還入選了2015年中國十大科技進展新聞，并于今年3月再獲國際蛋白質(zhì)學(xué)會（the?protein?society）頒發(fā)的hans?neurath獎。國際蛋白質(zhì)學(xué)會執(zhí)行委員會的成員查爾斯·桑德斯博士評論道：“此項研究是結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究領(lǐng)域的里程碑，為眾多基礎(chǔ)生物學(xué)研究及生物醫(yī)學(xué)發(fā)展提供了廣泛而深入的見解，這項工作非常優(yōu)秀?！笨蒲锌袢耍撼晒褪?9%的努力工作“從事科學(xué)研究，一是對科學(xué)的興趣，尤其對生命科學(xué)的各種奧秘感興趣；二是貴在堅持，科學(xué)研究是探索，長年的工作才有一點點突破，就是最大的欣慰；三是在于努力，科學(xué)研究的成功就是99%的努力工作，再加上1%的運氣，”徐華強教授曾這樣說道。在研究方面，徐華強所帶領(lǐng)的團隊可以說是碩果累累，已在《自然》、《科學(xué)》、《science?signaling》、《jounal?of?biological?chemistry》、《proceedings?of?the?national?academy?of?sciences》等國際著名學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文百余篇，獲得專利十余項。在科研的道路上，教授從未停歇。同事都說，他是個”科研狂人”。自1980年在清華大學(xué)開始接觸核子物理科學(xué)后，徐教授就一直沉浸在科研當中。從國內(nèi)到國外，再從國外輾轉(zhuǎn)回到國內(nèi)，始終不變的是他對生命科學(xué)奧秘的探索和追求。在中國科學(xué)院上海藥物研究所，他還先后創(chuàng)建了藥物靶標結(jié)構(gòu)與功能中心和受體結(jié)構(gòu)與功能重點實驗室，主要從事核激素受體、肝細胞生長因子(hgf)受體、g蛋白偶聯(lián)受體(gpcr)、離子通道和植物激素受體等結(jié)構(gòu)與功能領(lǐng)域研究，開展基于晶體結(jié)構(gòu)的腫瘤與糖尿病的藥物研發(fā)，并取得了多項原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)。一直以來，他研究的是生命科學(xué)。他尊重生命，懂得生命的意義。醫(yī)生一次只能治療一個患者，而基礎(chǔ)研究成果卻可能拯救無數(shù)人的生命、無數(shù)代人的生命。這也是為什么在科研這條道路上，他從不停歇、從不松懈。